La via dei pentosofosfati, biosintesi del colesterolo e metabolismo delle proteine

La via dei pentosofosfati

Fase non ossidativa Fase ossidativa Glucosio 6-fosfato 1 NADP+ 2 GSH glutatione reduttasi NADPH GSSG transchetolasi, transaldolasi 6-Fosfogluconato Acidi grassi, steroli, ecc. NADP+ biosintesi riduttiva CO2 NADPH Precursori Ribulosio 5-fosfato 1 Ribosio 5-fosfato Nucleotidi, coenzimi, DNA, RNA

La via dei pentoso fosfato è una via di ossidazione del glucosio alternativa alla glicolisi e indispensabile per la produzione di molecole essenziali per la cellula.

• L'ossidazione del glucosio avviene attraverso la via (shunt) del pentosio fosfato (via del fosfogluconato o via dell'esosio monofosfato)
• La via avviene nel citosol e produce, attraverso una fase ossidativa ed una fase non ossidativa, NADPH e ribosio 5-fosfato

LLe finalità di questa via sono:

• Produrre NADPH.
• Produrre zuccheri a cinque atomi di carbonio (pentosi), tra cui il ribosio 5-fosfato.
• Indirizzare i pentosi verso la glicolisi o la gluconeogenesi.

Funzione della via dei pentosofosfati nei globuli rossi

Nei globuli rossi la via del pentoso fosfato è l'unica fonte del NADPH + H+ necessario per mantenere in forma ridotta lo ione ferroso dell'emoglobina che, a causa della presenza dell'ossigeno, tende a ossidarsi spontaneamente a Fe(III), trasformando l'emoglobina in metemoglobina, inattiva in quanto incapace di legare l'ossigeno.

La presenza del NADPH + H+ impedisce anche l'ossidazione dei doppi legami presenti nei lipidi insaturi della membrana cellulare, che causerebbe una maggiore suscettibilità di questa alla lisi.

Ruolo del NADPH e pentosio

Il NADPH serve per ridurre il glutatione (GSSG) e contrastare gli effetti dannosi dei radicali liberi dell'ossigeno, o per supportare le reazioni di biosintesi riduttiva (una delle funzioni della via del pentoso fosfato è quella di prevenire lo stress ossidativo.)

• Il pentosio serve per costruire DNA, RNA, ATP e coenzimi quali NADH + H+ FADH2 e CoA-SH, ma se non è necessario viene riconvertito in glucosio 6-fosfato

Controllo della via dei pentosofosfati

Il controllo di tale via è affidato alle concentrazioni di NADP+: esso attiva allostericamente la glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Quando le sue concentrazioni sono elevate è favorita la via dei pentoso fosfati, tramite attivazione dell'enzima; quando sono basse è favorita la glicolisi

Fasi della via dei pentosofosfati

Fase ossidativa

Fase ossidativa: -è una fase essenzialmente irreversibile -comprende le prime tre reazioni che trasformano il gluccosio 6-fosfato (G6P) in ribulosio 5-fosfato con liberazione di una molecola di CO2 e produzione di due molecole di NADPH

Fase non ossidativa o «delle interconversioni»

Fase non ossidativa o «delle interconversioni», -comprende una serie di reazioni reversibili - procede attraverso l'isomerizzazione di una parte del ribulosio 5-fosfato in ribosio 5-fosfato (utilizzabile perla sintesi di nucleosidi e nucleotidi) e l'epimerizzazione del rimanente in xilulosio 5-fosfato. La successiva reazione di due molecole di xilulosio 5-fosfato e una di ribosio 5-fosfato attraverso il trasporto di frammenti a due e a tre atomi di carbonio da una molecola all'altra porta alla formazione dei prodotti finali della via: due molecole di fruttosio 6-fosfato (F6P) e una di gliceraldeide 3-fosfato (GAP), che possono essere utilizzate nella via glicolitica. Questa seconda fase riveste importanza anche come via attraverso cui i pentosi alimentari vengono trasformati in glucosio e attraverso questo utilizzati nelle varie vie metaboliche. 6 G6P + 12 NADP+ ->6 CO2 + 4 F6P + 2 GAP + 12 NADPH + 12 H+

Punti in comune tra le diverse vie metaboliche

Proteine Carboidrati Lipidi Amminoacidi Glucosio Glicerolo Acidi grassi - - Glicolisi ATP Piruvato Acetil CoA Ciclo dell'acido citrico ATP Catena di trasporto degli elettroni ATP Punti in comune tra le diverse vie metaboliche Il metabolismo implica il catabolismo (degradazione) e l'anabolismo (sintesi). I carboidrati, le proteine e i lipidi possono essere metabolizzati per sintetizzare ATP secondo vie di degradazione (dette reazioni cataboliche) in diversi punti chiave del metabolismo.

Il metabolismo dei lipidi: dal cibo o dalle riserve energetiche

I lipidi sono importanti fonti di energia, soprattutto nei muscoli e nel fegato. Possono essere introdotti nel corpo con l'alimentazione, o possono essere presi dalle riserve energetiche delle cellule adipose. I lipidi presenti nei cibi (trigliceridi) sono assorbiti a livello dell'intestino nel flusso sanguigno, dove si spostano associati a lipoproteine, come le lipoproteine ad alta densità (HDL). Gli acidi grassi che derivano dal tessuto adiposo sono trasportati dalla proteina albumina.

Il fegato e il metabolismo dei grassi

Il fegato sintetizza trigliceridi, che sono trasportati alle cellule dalle proteine VLDL (very low density lipoproteins, proteine a densità molto bassa). Dopo aver consegnato i trigliceridi, diventano LDL, ricche in colesterolo. Sono assorbite dalle cellule che hanno bisogno di colesterolo per le loro membrane. L'eccesso di colesterolo nel flusso sanguigno è rimosso dalle proteine HDL (high density lipoproteins, lipoproteine ad alta densità), che lo trasportano al fegato perché sia degradato.

Il metabolismo dei lipidi: digestione e assorbimento

TRIGLICERIDI digestione e assorbimento glicerolo + acidi grassi B-ossidazione biosintesi acidi grassi proteine piruvato acetil-CoA acetoacetil-CoA corpi chetonici catena respiratoria 1/2 02 ciclo di Krebs fosforilazione ossidativa con produzione di ATP H2O Una volta arrivati nei tessuti, i trigliceridi derivati dagli alimenti sono idrolizzati a glicerolo e acidi grassi: il glicerolo viene trasformato in gliceraldeide 3-fosfato e gli acidi grassi entrano nei mitocondri per essere ossidati ad acetil-CoA che andrà ad alimentare il ciclo di Krebs. trigliceridi glucosio

Processo di ossidazione degli acidi grassi

TRIGLICERIDI digestione e assorbimento glicerolo + acidi grassi trigliceridi B-ossidazione biosintesi acidi grassi proteine glucosio piruvato acetil-CoA acetoacetil-CoA corpi chetonici catena respiratoria L 1/2 02 ciclo di Krebs H,O fosforilazione ossidativa con produzione di ATP Una volta arrivati nei tessuti, i trigliceridi derivati dagli alimenti sono idrolizzati a glicerolo e acidi grassi. il glicerolo viene trasformato in gliceraldeide 3- fosfato e segue il percorso dei glucidi, oppure è utilizzato per la sintesi del glucosio o del fruttosio Gli acidi grassi, vengono ossidati completamente a CO2 e H2 O attraverso un processo chiamato ß-ossidazione, grazie al quale si ottiene la demolizione progressiva dell'acido grasso per successiva separazione di due atomi di carbonio, che andranno a costituire l'acetil-CoA. Quest'ultimo composto entra nella sequenza metabolica del ciclo di Krebs, in grado di produrre ben 10 molecole di ATP.

L'ingresso degli acidi grassi nel mitocondrio

L'ossidazione degli acidi grassi avviene nel mitocondrio. Per arrivarci, gli acidi grassi devono superare 3 passaggi:

1. Esterificazione con Coenzima A a formare l'acil-CoA (nel citosol) con consumo di 1 ATP.
2. Cessione dell'acido grasso alla carnitina con liberazione del Coenzima A. ATP AMP + PP O R-C. - O OH + CoASH R-C Acil-CoA sintetasi SCOA Acido grasso Coenzima A Acil-CoA
3. Ingresso del complesso acil-carnitina nel mitocondrio attraverso un trasportatore specializzato e cessione dell'acido grasso al Coenzima mitocondriale generando un nuovo acil-CoA e carnitina libera Membrana mitocondriale esterna Membrana mitocondriale interna Citosol Spazio intermembrana Matrice Carnitina „aciltrasferasi 11 R~Om0 'S-COA Carnitina R-0 Carnitina -CoA-SH CoA-SH Carnitina Carnitina aciltrasferasi I Trasportatore S.Cox Carnitina

La ß-ossidazione degli acidi grassi

L'ossidazione degli acidi grassi è detta ß-ossidazione perché nella prima reazione due idrogeni sono strappati al legame tra i carboni 2 e 3 dell'acil-CoA (detti carboni a e B) con formazione di FADH2 (che entrerà nella catena respiratoria). Il ciclo di reazioni successive porta alla generazione di un acetil-CoA e di un acil-CoA con 2 atomi di carbonio in meno. A questo punto l'acil-CoA così generato re-inizia un nuovo ciclo. La reazione procede quindi eliminando 2 C ad ogni ciclo e generando un Acetil CoA, fino ad esaurimento della catena dell'acido grasso. L'acido palmitico (16 C), genera quindi 8 Acetil CoA a 2 atomi di C. Per ogni ciclo si generano 1 FADH2 e 1 NADH e viene utilizzato un Coenzima A.

Dettagli della ß-ossidazione

R-CH2 -CH2 CH2 -CS-COA FAD Ö -FADH2 Palmitoil-COA (C16) + I- R-CH2-C == C-C -- S-COA trans-enoil-CoA HO H,O OH La ß-ossidazione dell' acido palmitico R-CH2-C -- CH2-C -- S-CoA B-idrossiacil-CoA H = 0 -NAD -NADH+ H+ R-CH2-C -- CH,-C -- S-COA B-chetoacil-CoA O -COA R-CH2-C-S-COA + CH,-C -- S-COA Acetil-CoA 0 Miristil-COA (C14)

Risultati della ß-ossidazione

Poiché l'ossidazione avviene a livello del carbonio beta (ovvero il C-3 della catena dell'acido grasso), il ciclo ripetuto di reazioni è chiamato via della ß-ossidazione e produce:

• una molecola di NADH
• una molecola di FADH,
• una molecola di acetil-CoA.

Questo processo è fortemente esoergonico, quindi produce molte molecole di ATP.

La biosintesi degli acidi grassi: l'acido palmitico

• Gli acidi grassi cellulari sono sintetizzati da una via completamente diversa dalla ß-ossidazione.
• La biosintesi avviene nel citosol ad opera dei 7 enzimi del complesso della acido grasso sintasi.
• La biosintesi inizia con una molecola di acetil-CoA che funge da iniziatore.
• A questa vengono via via condensate unità a 2 C di malonil-CoA. Quindi, per sintetizzare un acido palmitico (16 C) serviranno 1 acetil-CoA e 7 malonil CoA. Serve anche potere riducente, fornito da NADPH+H+. CH, COOH C-SCOA + CO2+ ATP O - CH, 1 C- SCOA + ADP + P; O Malonil-CoA Acetil-CoA + 7 Malonil-COA 14 NADPH + 14 H+ Acido grasso sintasi 14 NADP+ -7 CO. 2 -8 CoA O CH3- (CH2)14-C + 6H2O Acetil-CoA