Farmacocinética y fármacos cardiovasculares: absorción, distribución y eliminación

Farmacocinética

Interacción y movimiento de los fármacos en el cuerpo (Interacción del cuerpo con el fármaco) desde su administración, hasta su eliminación por medio del proceso ADME

Adsorción

• Distribución
• Metabolismo
• Eliminación

DEPÓSITOS HÍSTICOS unidos > libres

SITIO DE LA ACCIÓN TERAPÉUTICA "Receptores" unidos >libres

SITIO DE ACCIÓN NO DESEADO unido >libre

COMPARTIMIENTO CENTRAL

ABSORCIÓN ELIMINACIÓN + [FÁRMACO LIBRE] EXCRECIÓN LIBERACIÓN

Fármaco unido a proteínas

Metabolitos

Biotransformación

Influencia del pH en la distribución

Influencia del pH en la distribución de un ácido débil (pKa = 4.4) entre el plasma y el jugo gástrico separados por una barrera lipídica

PH [1] PK_ - 4.4 [1 000] 1 001 - [HA] + [A-] HA A + H+

Plasma PH -7.4

Barrera mucosa lipidica

Jugo gastrico PH -1.4 [1] [0.001] 1.001 - [HA] + [A-] HA - A-+ H+

Transporte de membrana mediado por transportador

Transporte activo

Primario Secundario

Transporte pasivo

Transporte paracelular

Difusión Difusión facilitada

Na+ K+ [Na]]~140 mm [K]~ 4 mm +++ fuera

Antipor tador

Simpor tador

dentro [Na]~10 mm ADP x Na+ Y + K+ P

Transportador SLC

Transportador ABC

NaT.K. ATPasa

Difusión pasiva

Movimiento impulsado por gradientes de concentración. Difusión simple desde áreas de alta concentración a áreas de baja concentración sin gasto de energía.

Difusión facilitada

Moléculas atravesadas con la ayuda de transportadores o proteínas facilitadoras. Ocurre a favor de un gradiente de concentración sin consumo de energía.

Transporte activo

Paso de sustancias facilitado por transportadores en la membrana celular. Independiente del gradiente de concentración, incluso en contra de este. Energía proporcionada por la hidrólisis del ATP.

Pinocitosis

Englobamiento de partículas o líquidos por la célula. Permite la entrada de macromoléculas. Involucra la invaginación de la membrana celular, formando vesículas que se liberan en el citoplasma.

x 4 Na+ Y ATP [K]~ 150 mm Na

Cotransportadores SLC

Vías de administración

DOSIS DEL -+ FÁRMACOVÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Enterales

Oral: Administración a través de la boca. Sublingual: Colocación bajo la lengua. Rectal: Introducción en el recto

Parenterales

Intradérmica: inyección en la dermis. Intravenosa: administración en la vena. Intramuscular: inyección en el músculo. subcutánea: administración bajo la piel.

Otras vías

OFTÁLMICA ÓTICA NASAL VAGINAL INTRAOCULAR INHALATORIA TÓPICA TRANSDÉRMICA

Drug concentration in blood (c) Intravenous Intramuscular Subcutaneous Oral Time (t)

Características de las vías comunes de administración de fármacos

TABLA 2-1 Algunas características de las vías comunes de administración de fármacosa

VÍA Y BIODISPONIBILIDAD (F)

PATRÓN DE ABSORCIÓN

UTILIDAD ESPECIAL

LIMITACIONES Y PRECAUCIONES

Intravenosa F - 1 por definición

Evita la absorción

Valiosa para uso de emergencia Mayor riesgo de efectos adversos

Efectos potencialmente inmediatos

Permite la titulación de la dosis Como regla deben inyectarse las solucio- nes lentamente

Adecuado para grandes volume- nes y para sustancias irritantes, o mezclas complejas, cuando se diluye

Por lo general, se requiere para proteí- nas de alto peso molecular y fármacos péptidos

No es adecuado para soluciones oleosas o sustancias poco hidrosolubles

Subcutánea 0.75 < F < 1

Rápido en solución fase acuosa

Adecuado para algunas suspensiones poco solubles y para la instilación de implantes de liberación lenta

No es adecuado para grandes volúmenes

Lento y sostenido de los prepara- dos de depósito

Posible dolor o necrosis por sustancias irritantes

Intramuscular 0.75 < F < 1

Rápido en solución fase acuosa

Adecuado para volúmenes moderados, vehículos aceitosos y algunas sustancias irritantes

Evitar durante la terapia anticoagulante

Lento y sostenido de los prepara- dos de depósito

Apropiado para la autoadministración (p. ej., insulina)

Puede interferir con la interpretación de ciertas pruebas de diagnóstico (p. ej., creatina cinasa)

Ingestión oral 0.05< F < 1

Variable, depende de muchos factores (véase texto)

Más conveniente y económico; general- mente más seguro

Requiere conformidad del paciente Biodisponibilidad potencialmente errá- tica e incompleta

Liberación

LIBERACIÓN La liberación de un principio activo de una forma farmaceutica es crucial para su eficacia y seguridad.

Bioequivalencia

son fármacos los cuales poseen una misma eficacia y seguridad

Absorción

desplazamiento de un fármaco desde su lugar de administración hacia el compartimiento central

Biodisponibilidad

grado fraccionario en que una dosis administrada del fármaco alcanza su sitio de acción

F = Cantidad de farmaco que alcanza la circulación sistémica Cantidad de farmaco administrado

Distribución

DISTRIBUCIÓN Paso de un fármaco desde la circulación general a los líquidos intersticiales e intracelulares

Factores determinantes: GC, Flujo sanguíneo regional, Permeabilidad capilar, Volumen hístico Factores que afectan: liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas y los gradientes de pH

Transporte en la sangre

Los fármacos pueden viajar libremente en el plasma, unirse a proteínas plasmáticas (como la albúmina) o incorporarse en células, principalmente eritrocitos. La unión a proteínas plasmáticas facilita el transporte del fármaco en la sangre hacia diferentes tejidos.

Depósitos tisulares y redistribución

Los fármacos se pueden concentrar en tejidos en mayor cantidad que en el plasma, y esto no siempre corresponde al órgano o tejido diana. Los depósitos tisulares incluyen grasa neutra (fármacos lipofílicos), hueso, hígado, pulmón y piel.

Barreras

Barrera Hematoencefálica: Estructura limitante que regula el paso de sustancias hacia el tejido intersticial nervioso. Barrera Placentaria: Regula el paso de sustancias entre la circulación sanguínea fetal y materna durante el embarazo.

Distribución del flujo sanguíneo en varones

TABLA 2-2 Distribución del flujo sanguíneo en varones de 70 kg de peso en reposo

RIÑONES CORAZÓN HÍGADO CEREBRO MÚSCULOS ESQUELÉTICOS GRASA RESIDUO Σ

Flujo sanguíneo (mL/min) 1 100 250 1700 800 900 250 500 5500

Masa (kg) 0.3 0.3 2.6 1.3 34 10 21.5 70

Flujo/masa (mL/min/kg) 3 667 833 654 615 26 25 23

% de gasto cardiaco 20 4.5 31 14.5 16.4 4.5 9.1 100

70 - 60 - Sangre y órganos magros (corazón, cerebro, hígado, pulmón y riñones)

Compartimiento hístico Musculo, piel, grasa y hueso

Sangre Adiposo Músculos esqueléticos Hígado

Farmaco eliminado

10 - 0 - 0 5 10 15 20 30 60 90 120 Tiempo, minutos

IV dosis

Compartimiento central

Concentración de tiopental, unidades arbitrarias

- 20 min 90 min

20 -

Fases de distribución

Fase inicial Órganos de alto flujo sanguíneo: hígado, riñones, encéfalo · Rápida captación inicial

Segunda fase Tejidos con mejor irrigación: músculos, piel y grasa · Equilibrio más lento (minutos a horas).

Unión a proteínas plasmáticas

Efectos: . Reduce concentración libre activa . Limita filtración glomerular. . Modifica transporte y metabolismo

T 0+

Redistribución

Movimiento del fármaco desde el sitio de acción a otros tejidos Ejemplo (Tiopental: rápida acción anestésica seguida de redistribución a músculos)

Metabolismo

Transformación de fármacos lipofílicos en metabolitos hidrofílicos facilita la excreción renal y termina la actividad biológica

Factores que afectan: Variaciones genéticas Inducción/inhibición enzimática · Por fármacos · Enfermedades y factores étnicos/genero. . Impactan la actividad de las enzimas (farmacogenética).

Cinética del primer orden

La cantidad de fármaco metabolizado por unidad de tiempo es proporcional a la concentración plasmática del fármaco (la fracción del fármaco eliminado por el metabolismo es constante)). Eliminación proporcional a la concentración plasmática

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA C 32 Cp = 31 16 DEL FÁRMACO 8 (ug/ml) 4 2 t1/2 1 2 4 6 8 10 12 TIEMPO (h)

Cinética de orden cero

Se metaboliza una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo / Eliminación fija, ocurre con saturación

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA 32 CP 16 V = Dosis /Cp DEL FÁRMACO 8 (ug/ml) 4 2 t1/2 1 O 2 4 6 8 1℃ 12 TIEMPO (h)

Enzimas biotransformadoras inducidas

Metabolito producto resultante del metabolismo

Profármaco

compuestos inactivos que se convierten a sus formas activas por medio del metabolismo Ventajas: Incremento de la biodisponibilidad · Activación en el sitio de acción Ejemplos: Enalapril: convertido en enalaprilat por hidrólisis · Clopidogrel: activado por CYP450 para inhibir la agregación plaquetaria

Biotransformación

proceso por el cual se modifica la estructura química de un fármaco para que sea más fácil su eliminación

La biotransformación implica:

Fase 1

Incluye oxidación, oxigenación, reducción, hidrólisis, alquilación, desalogenación. Realizado por enzimas catabólicas en la fracción microsomal de células. Modificaciones basadas en la obtención de grupos funcionales.

Fase 2

Sustancias generadas en la Fase 1 se unen covalentemente a sustancias endógenas como ácido glucurónico Requiere la participación de transferasas que catalizan la conjugación de xenobióticos con moléculas mencionadas.

Citocromo P450

Definición: Complejo multienzimático del sistema de las monooxigenasas. Importancia: Aproximadamente la mitad de los fármacos son metabolizados por este citocromo. Distribución: Presente en varios tejidos (pulmón, riñón, piel, intestino, placenta), especialmente activo en el hígado. Sensibilidad: Muy sensible a la inducción por fármacos.

Excreción

EXCRESIÓN Después de pasar por los procesos metabólicos, el último paso para un fármaco es la excreción, eliminando tanto la sustancia como sus metabolitos del organismo.

Principales vías de excreción

Renal: incluye filtración glomerula, secreción activa y reabsorción pasiva. Biliar y fecal: excreción a través de la bilis y heces. Pulmonar: eliminación de gases anestésicos. Leche materna: fármacos lipofílicos y alcalinos pueden concentrarse en la leche

Excreción renal

Eliminación principal de fármacos inalterados o como metabolitos activos mediante la utilización del sistema renal Recibe hasta el 25% del gasto cardíaco.

Arteriolas aferente eferente

Glomérulo

Fármaco activo

Túbulo proximal

Secreción

Red /capilar peritubular -

Asa de Henle

Reabsorción tubular

Reabsorción Tubular Fármacos filtrados pueden ser reabsorbidos por células tubulares y retornar a la circulación. Principalmente ocurre en túbulos distales y proximales por difusión simple.

Túbulo distal

Fármaco Reabsorción + Orina

Parámetros que rigen la disposición de los fármacos

Los siguientes son los cuatro parámetros más importantes que rigen la disposición de los fármacos:

Biodisponibilidad definida como la fracción del farmaco absorbido como tal en la circulación sistémica.

Volumen de distribución una medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el fármaco en función de cuánto se administra contra lo que se encuentra en la circulación sistémica.

Aclaramiento o depuración una medida de la eficiencia del cuerpo para eliminar el fármaco de la circulación sistémica.

Tiempo de vida media de eliminación (t1/2) una medida de la velocidad de eliminación del fármaco de la circulación sistémica.

Cálculo de dosis mantener la concentración plasmática en estado de equilibrio para eficacia terapéutica.

Filtración glomerular

Filtración Glomerular Ocurre en los capilares del glomérulo, donde poros permiten el paso de sustancias. Fármacos no unidos a proteínas pueden ser filtrados. Factores como la edad y enfermedades renales afectan la cantidad de fármacos excretados.

Secreción tubular

Secreción Tubular Células de los túbulos renales excretan fármacos al lumen tubular. Transporte activo regulado por diversos factores.