Principi di Oncologia 1: cancerogenesi e meccanismi di sviluppo del cancro

Università San Raffaele Roma

Docente Patrizia Russo

Lezione Principi di Oncologia 1U Università San Raffaele Roma Patrizia Russo

CANCRO (dal lat. cancer "granchio, cancro") o Carcinoma (dal gr. καρκίνωμα, da καρκίνος "granchio, cancro"; fr. cancer; sp. cancer; ted. Krebs; ingl. cancer). Con questo termine si designano oggi tutti i tumori maligni (v.). Questi sono costituiti da proliferazioni cellulari atipiche, apparentemente spontanee, ad accrescimento progressivo, senza capacità di strutture definitive e prive di compiti determinati; tuttavia regolate da leggi proprie, non conformi a quelle dei tessuti normali; onde restano, almeno in parte, indipendenti dall'organismo in cui sorgono e si sviluppano.

Il cancro esiste sulla Terra ancor prima della comparsa dell'uomo, come testimoniato dai reperti paleontologici di tumori negli animali preistorici, quali i dinosauri. La prima descrizione di un tumore umano è stata rinvenuta nel Papiro di Edwin Smith che risale al 3000 a.C. ed illustra un caso di cancro al seno. Successive descrizioni di diversi tipi di tumori (pelle, utero, stomaco, retto) sono presenti nel Papiro di Ebers del 1500 a.C. In questi ed altri documenti antichi, il cancro viene sempre riportato come una malattia incurabile, associata alla maledizione degli dei, idea che fu accettata fino ad Ippocrate (460-370 a.C.).

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Contenuto delle lezioni

• Definizioni (patologia dell'accrescimento)
• Descrizione morfologica e nomenclatura
• Principali proprietà biologiche
• Eziologia ed epidemiologia
• Basi molecolari della cancerogenesi
• Basi ereditarie del rischio tumorale
• Meccanismo di azione dei cancerogeni
• Basi molecolari della terapia antitumorale

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Epidemiologia e livelli di studio del cancro

Livelli di studio del cancro

Il Cancro può essere studiato a differenti livelli:

Popolazioni Medicina clinica Individui Fisiopatologia Organi Istopatologia Tessuti Patologia cellulare Cellule Patologia subcellulare/biochimica Organuli Patologia biochimica/biofisica Molecole Geni Patologia molecolare

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Accrescimento patologico

• Ipotrofia, atrofia, ipoplasia, aplasia
• Ipertrofia, iperplasia
• Metaplasia, prosoplasia
• Displasia
• Tumori benigni
• Anaplasia, neoplasia, tumori maligni

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Definizioni di accrescimento patologico

• IPOTROFIA (υπό "sotto" e τροφή "nutrizione"). Significa diminuzione dello stato di nutrizione di un organo o di un tessuto, con conseguente riduzione del volume e dell'attività funzionale, in relazione a diminuito apporto degli elementi nutritivi o all'azione di particolari cause lesive
• ATROFIA (¿ privativo; tpopń "nutrizione"). - Diminuzione di volume dei tessuti o degli organi del corpo per diminuzione di numero (atrofia numerica), o di volume (atrofia semplice) dei singoli elementi che li costituiscono, o di numero e di volume insieme
• IPOPLASIA ("ipo" (ύπο) e "plasis" (πλάσις). Deficiente sviluppo di un organo o di una parte del corpo. Il termine va distinto da quello di aplasia, mancato sviluppo di un tessuto o di un organo, e da quello di ipotrofia, diminuzione del volume ma non del numero delle cellule che formano una struttura anatomica.
• APLASIA (a privativo e "plasis" πλάσις). Assenza congenita di un organo o di sue parti. La mancanza totale di un organo (rene, testicolo, anche polmone, ecc.), o di una parte di un organo (metà del diaframma), può verificarsi in organismi peraltro sani, oppure costituire un'anomalia o addirittura una mostruosità unica o molteplice, più o meno grave e talora incompatibile con la vita (acardia, acefalia, agastria, ecc.).

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Ipertrofia e Iperplasia

Ipertrofia

Muscolo normale Muscolo ipertrofico

IPERTROFIA. υπέρ "sopra" e τρέφω "nutro"). - Aumento di volume d'un organo o d'un tessuto consecutivo a un aumento di volume (ipertrofia vera e propria), oppure di numero (iperplasia) degli elementi cellulari che li costituiscono, senza apprezzabili modificazioni di struttura di detti elementi. L'ipertrofia si verifica nei muscoli che sono regolarmente assoggettati a un lavoro maggiore dell'ordinario, come pure nella muscolatura dello stomaco, dell'intestino, ecc., quando esista un ostacolo permanente al libero svuotarsi del loro contenuto (restringimenti del piloro, dell'intestino, ecc.)

Iperplasia

Endometrio normale Endometrio iperplastico

IPERPLASIA (υπέρ "oltre" e πλάσις "formazione"). - Questo termine indica in patologia l'aumento di volume di un organo o di un tessuto dovuto all'aumento di numero degli elementi cellulari che li costituiscono

Iperplasia Go M G2 G1 S Ipertrofia

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Displasia

Epitelio cervicale normale Epitelio cervicale displastico M B Epitelio cutaneo normale Epitelio cutaneo displastico M N

DISPLASIA (δυς- "male" e πλάσσω "formo«). In biologia cellulare, anomala morfologia delle cellule di un organo o di un tessuto, e, nella accezione più estensiva del termine, anche le variazioni in eccesso o in difetto del numero delle cellule (iperplasia e ipoplasia). I tessuti displasici presentano un livello di differenziazione cellulare diverso dal normale, senza che ciò comporti la trasformazione di un tessuto in un altro di origine diversa (come nella metaplasia). La d. è causata da mutazioni genetiche nella cellula (talvolta in concomitanza con infezioni virali), che mantiene i caratteri di benignità e una certa fedeltà morfologica a quella di origine, pur dando adito a tessuti anomali. Particolare importanza hanno alcune d. per la loro possibile evoluzione in malattie neoplastiche: per es., i nevi displasici, la d. intraepiteliale della vulva, del glande, della cute perianale. D. mammaria, mastopatia fibrosocistica.

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Caratteristiche del tumore maligno

• Accrescimento abnorme: - Rigonfiamento o tumor. - Perdita del controllo della crescita (autonomia) - Alterazioni morfologiche e funzionali della differenziazione - Origine monoclonale
• Fenotipo maligno (Progressione): - Capacità invasiva - Capacità di riprodursi a distanza (metastasi)
• I danni e la morte del paziente sono dovuti: - a fenomeni di compressione, - invasione e metastasi - tossicità associate al tumore.

Tumore del polmone ® -Ca a piccole cellule (SCLC) - Ca non a piccole cellule (NSCLC).

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Proprietà biologiche dei tumori

Proprietà in vivo

• In vivo (rilevabili nel paziente): - Crescita incontrollata e atipica - Capacità di invadere i tessuti vicini - Capacità di dare metastasi - Nuove caratteristiche di differenziazione - Alterazioni morfologiche tissutali e cellulari

Proprietà in vitro

• Studiate in vitro: - Mancata adesione al substrato e assenza dell'inibizione della crescita da contatto - Nuove caratteristiche di differenziazione - Varie alterazioni metaboliche e antigeniche - Mutazioni (somatiche o germinali) - Modificazioni epigenetiche

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Alterazioni della cellula tumorale

• Architettura del tessuto: cordoni e nidi
• Alterazioni dei componenti subcellulari: - Numero e dimensioni del nucleo e nucleolo - Forma, membr.nucleare, colorabilità. - Volume, forma e struttura dei nucleoli - Cromatina

Transmission Electron Micrograph (TEM) showing typical morphology of cancer cells, in vitro. Magnification 17,000X at 8x10 print size.

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Caratteristiche del tumore

• Signaling proliferativo costante e autonomo (oncogeni)
• Perdita del controllo negativo della proliferazione (g. soppressori)
• Resistenza alla morte cellulare (soprattutto apoptosi)
• Ruolo di cellule staminali (?)
• Acquisizione di un potenziale replicativo illimitato (immortalità)
• Neo-angiogenesi autoctona
• Capacità di invasione e di formare metastasi
• Reprogrammazione del metabolismo energetico (nuova)
• Capacità di sfuggire alla immunosorveglianza (nuova)

Autonomia nei segnali di crescita Inibizione dell'apoptosi + Insensibilità ai segnali di inibizione della Crescita (autonomia) Tumore maligno Angiogenesi attiva Capacità invasiva e di dare metastasi Potenziale proliferativo illimitato

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Proliferazione incontrollata delle cellule tumorali

Le cellule tumorali si riproducono molto più velocemente di quelle sane, senza seguire le normali regole che ne controllano la proliferazione. Questa proprietà è dovuta anche agli oncogeni, che specificano proteine coinvolte nella trasmissione dello stimolo proliferativo. A causa di mutazioni nel DNA, queste proteine possono conferire alla cellula la capacità di replicarsi anche in assenza di stimoli specifici, oppure ignorando i segnali inibitori. Alcuni oncogeni specificano fattori di crescita, un ampio gruppo di proteine in grado di stimolare la proliferazione e il differenziamento cellulare. Per svolgere la propria funzione, i fattori di crescita si legano in genere a un recettore sulla superficie della cellula. Nel cancro, mutazioni del DNA possono fare sì che l'interazione tra il fattore di crescita e il proprio recettore risulti alterata. Ne sono un esempio le mutazioni a carico del gene che codifica per il recettore EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), coinvolto in molti tipi di cancro. La costante attivazione del recettore porta alla proliferazione cellulare incontrollata.

Normal Cell Division Cancer Cell Division

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Metabolismo alterato nelle cellule tumorali

>Il metabolismo è quel complesso di reazioni chimiche che trasforma i nutrienti in energia e molecole necessarie alla vita cellulare, come proteine e acidi nucleici. >La cellula cancerosa ha caratteristiche metaboliche diverse da quella sana, perché si basa su un meccanismo definito "glicolisi aerobica" che permette di scindere il glucosio utilizzando ossigeno. >Tale caratteristica tumorale fu osservata già nella prima metà del Novecento da un medico tedesco, Otto Warburg, che per la scoperta merito il premio Nobel per la Medicina nel 1931. > Ancora oggi ci si riferisce al caratteristico metabolismo delle cellule tumorali come "effetto Warburg". >Le cellule cancerose usano molto più di quelle sane la glicolisi per ottenere energia. Di solito le reazioni che scindono il glucosio per ricavarne energia avvengono in assenza di ossigeno; non è il caso del cancro, la cui glicolisi è aerobica. >Non è ancora del tutto chiara la ragione biologica per cui si osserva quest'effetto. Si pensa che permetta di agevolare la diffusione di sostanze nutritive. > Sfruttando la glicolisi aerobica, le cellule tumorali ricavano meno energia rispetto ad altri percorsi metabolici, ma ottengono più molecole necessarie a costruire DNA e proteine.

Glucose Glycolysis LDH Pyruvate Lactate Mitochondria (Krebs cycle) CO2 Glucose Glycolysis LDH Pyruvate Lactate 02-> Mitochondria (Krebs cycle) --- > CO2

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