Valutazione del rischio in tossicologia: normative e metodologie

Valutazione del rischio in tossicologia

La tossicologia, essendo la scienza della sicurezza, si basa sulla conoscenza dell'azzardo/pericolo, ossia delle caratteristiche intrinseche legate allo xenobiotico, ossia quello che una sostanza può potenzialmente fare (lo si studia nella fase preclinica), sulla conoscenza del rischio, che differisce dall'azzardo per la probabilità che l'evento si verifichi e quindi viene ad essere centrale il concetto di esposizione (si può avere l'azzardo ma se non si ha l'esposizione non si ha alcun rischio e nessuna conseguenza) e sul concetto di sicurezza, che è un concetto relativo, per cui la sicurezza assoluta associata ad un rischio 0 e ad un'esposizione 0 non esiste.

L'obbiettivo in termini di sicurezza vuol dire che, per ogni xenobiotico in tutte le sue disposizioni d'uso, bisogna riuscire a trovare una condizione espositiva che permetta di avere un livello di rischio basso da essere trascurabile e accettabile.

La valutazione del rischio, quindi, è un percorso piuttosto complesso, che richiede una visione olistica: la tossicologia guarda l'intero panorama a 360° che ruota intorno all'uomo e all'esposizione, si basa sull'avere tutta una serie di dati scientifici fondamentali, tra cui quelli meccanicistici.

Il problema è che per tante situazioni e per tante molecole, in particolare quelle messe in commercio negli anni passati, ci si trova nelle condizioni di avere dati insufficienti, e meno dati si hanno più è difficile riuscire ad interpretare il rischio tossicologico.

Si è in una situazione di iceberg, per cui si è esposti ad una miriade di sostanze chimiche contemporaneamente, e soltanto di poche si conosce realmente una caratterizzazione.

Disposizioni legislative e prove tossicologiche

Norme e regolamentazioni

Le disposizioni legislative importanti riferite alle prove tossicologiche

1Le leggi/normative dagli anni '80 hanno incominciato ad essere redatte, ad essere confrontate tra i vari paesi.

Noi abbiamo le leggi europee che sono in armonizzazione con quelle delle altre due grandi potenze industriali: Giappone e Stati Uniti.

Paesi non industrializzati, chiamati anche paesi emergenti, non hanno questo assetto normativo, di conseguenza la sicurezza che da noi si richiede per legge, negli altri paesi non esiste.

C'è una legge per ogni ambito applicativo:

• sui farmaci: con agenzia regolatoria EMA a livello europeo
• sui pesticidi
• sui composti chimici: con agenzia regolatoria ECHA in Finlandia
• sui fertilizzanti
• sugli alimenti e sui beni di consumo: con agenzia regolatoria EFSA a Parma
• sulle immissioni
• sul trasporto di merci pericolose

Le agenzie regolatorie governano e redigono queste normative.

Non c'è un ambito applicativo che non richieda la necessità di prove tossicologiche, la definizione di sicurezza è un ambito obbligatorio, per legge, per tutti gli ambiti applicativi.

La legge non dice cosa fare, la modalità di studio di una sostanza è un apprezzamento del valutatore sulla base di tanti fattori.

In tutte le normative è richiesta la presentazione di risultati di prove tossicologiche e sono richieste conoscenze sulle possibili proprietà pericolose per la salute.

Informazioni necessarie per la valutazione

Informazioni sugli effetti su animali da laboratorio e sull'uomo, necessarie per la valutazione finale di un composto chimico

L'intervallo tossicologico può essere variabile: la richiesta dell'entità delle prove può essere variabile.

Le informazioni minime necessarie per avere un quadro esaustivo dell'azzardo associato a quelle specifiche condizioni di utilizzo sono:

• Tipo di effetto generale
• Meccanismo d'azione

2- Tossicocinetica

• Tossicità acuta
• Tollerabilità cutanea e delle mucose
• Effetto sensibilizzante
• Tossicità subacuta, subcronica e cronica
• Genotossicità
• Cancerogenicità
• Tossicità sul sistema riproduttivo
• Effetti sul sistema immunitario
• Ulteriori effetti: si studiano se la destinazione d'uso richiede degli approfondimenti specifici perché sussistono delle criticità.
• Dati epidemiologici

Questi punti sono la richiesta tossicologica massima, ossia la massima indagine conoscitiva sperimentale che attualmente può essere richiesta ad una molecola.

In realtà sono condizioni di minimo, nel senso che questa è la conoscenza minima che deve essere fornita per poter dire che una determinata sostanza è sicura.

La sperimentazione tossicologica di massima non viene richiesta per tutti gli ambiti; tuttavia, è obbligatoria per 2 ambiti specifici:

• Normativa dei farmaci umani, farmaci veterinari e farmaci per le piante: un farmaco ad uso umano, veterinario o un pesticida viene studiato nella stessa maniera e con la stessa ampiezza di prove tossicologiche richieste.
• Residui di sostanze che intenzionalmente si mettono negli alimenti come coloranti, additivi alimentari, aromatizzanti, i quali devono tutti sottostare a questa richiesta obbligatoria per legge.

Verrà quindi indentificato l'azzardo che verrà poi discusso in termini di rischio in funzione delle modalità previste per l'uso.

Per tutti gli altri ambiti applicativi, che non siano né farmaci né alimenti, il tipo e l'estensione delle prove possono essere variabili, ossia non c'è scritto nella normativa.

3Nella normativa si trova scritto solamente "richiesta di prove tossicologiche a supporto della sicurezza d'uso", quindi, è il ricercatore, l'azienda o il valutatore che dovrà decidere cosa fare e quando farlo, e giustificarlo.

Per tutti gli altri impieghi dipende dall'impiego previsto, dalle caratteristiche della sostanza o dalla tipologia di popolazione interessata.

La tipologia della popolazione interessata è un criterio condizionante perché se il farmaco è rivolto ad una popolazione fragile con una patologia, questa categoria deve avere il massimo della sicurezza permissibile associata all'utilizzo di quel farmaco.

Se in questo è presente un residuo, che rientra nell'alimentazione che riguarda tutta la popolazione generale con tutte le fasce di vulnerabilità, ci deve essere la massima richiesta in termini di sicurezza.

Al contrario, se si considera un determinato composto chimico, che viene usato in uno specifico ambito lavorativo e che riguarda una piccola fascia di popolazione, ecco che per questo farmaco si può eseguire un pannello di prove inferiore rispetto a quelle richieste dal farmaco, quindi, dipende da diverse condizioni.

Un altro criterio condizionante è la durata di esposizione, che è diverso se per la sostanza è previsto un uso breve o un uso ripetuto anche per tutta la durata della vita.

Quando una sostanza richiede la massima conoscenza tossicologica devono essere eseguiti tutti gli studi indicati nell'elenco, senza il possesso di queste informazioni la molecola non può essere gestita/analizzata/trattata, o al massimo si deve giustificare sempre dal punto di vista scientifico perché il dato non è stato fornito e come può essere superata questa informazione.

Ogni azienda produttiva ha il valutatore regolatore con competenze tossicologiche, se un'azienda piccola non ce l'ha in casa si appoggia alle aziende di servizio.

È il valutatore che deve capire cosa deve fare e come lo deve affrontare.

Quindi, tranne che per i farmaci e per gli alimenti che richiedono la sperimentazione massima, per tutte le altre classi non è definito per legge alcun ambito di prova predefinito: è l'azienda, il valutatore che in funzione alla destinazione d'uso, alla popolazione etc giustifica il panel di prove che fa.

Tutto può essere accettato, basta che sia scientificamente giustificato.

Normative e REACH

Armonizzazione delle normative

Le normative sono armonizzate sia a livello europeo sia con gli altri paesi industrializzati, quali Stati Uniti e Giappone, per cui si può parlare di un'armonizzazione mondiale.

Per le sostanze chimiche che non sono farmaci, ma che sono alimenti, c'è un altro criterio valido, il quale è stato sposato dalla normativa REACH (si legge RICH).

La normativa REACH è stata una normativa importante a livello comunitario, che ha avuto come obbiettivo quello di analizzare l'uso e il consumo di sostanze chimiche all'interno della comunità europea, guardando se fossero ben caratterizzate dal punto di vista dell'azzardo e identificando quelle più pericolose.

Tra queste si individuano sostanze:

• Mutagene

4- Teratogene

• Potenzialmente cancerogene

Si è cercato di bandirle e di promuovere la green chemistry (chimica verde rispettosa dell'ambiente e della salute dell'uomo).

Reach si è occupato di tutte le sostanze chimiche tranne farmaci, alimenti e prodotti per la salute perché per questi ci sono atti regolatori diversi.

Regola del tonnellaggio

Tutti i criteri si sono basati sulla regola del tonnellaggio, secondo la quale più una sostanza è utilizzata/consumata, più deve essere studiata per la sua sicurezza, quindi, maggiore è lo studio richiesto.

Con la regola del tonnellaggio viene calcolato l'utilizzo in funzione delle tonnellate per anno: ad esempio, se una certa sostanza viene utilizzata in un quantitativo di 10 kg fino ad un massimo di 1 tonnellata in tutta la comunità europea relativa ad un nucleo di lavoratori specifici, questa condizione può richiedere una notifica, e quindi una valutazione.

Viene definita regola del tonnellaggio perché i riferimenti sono le tonnellate per anno: più soggetti nell'ambito della popolazione vengono ad essere interessati, maggiore è lo studio richiesto.

Valutazione del rischio e azzardo

Ogni sostanza chimica è correlata ad un'indicazione di utilizzo, se si esce dalle condizioni di utilizzo salta tutto il concetto di sicurezza.

La valutazione del rischio non è un processo immediato, ma è una caratterizzazione scientifica sistematica dei potenziali effetti avversi sulla salute che derivano dall'esposizione dell'uomo ad agenti, a xenobiotici o a situazioni pericolose.

La valutazione del rischio è quella valutazione che permette di definire, partendo dall'azzardo che è stato identificato attraverso gli studi preclinici, le modalità di esposizione in termini quali- quantitativi.

Il rischio non è il trasferimento lineare dell'azzardo: se dall'azzardo fosse trasferita già la conclusione finale, verrebbe eliminato il 90% delle sostanze chimiche che si utilizzano, quindi, bisogna porre l'attenzione al rischio della trasferibilità dell'azzardo.

Verso gli anni '80 sono stati messi a punto i test di genotossicità e di cancerogenesi e tutto risultava positivo, ed era venuta fuori tutta questa paranoia, perché l'azzardo veniva direttamente trasferito alle potenzialità di danno e non c'era ancora tutta questa valutazione del rischio.

Adesso si sta pericolosamente tornando a questo concetto, ossia alla società dell'azzardo.

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