Proteinuria ed ematuria: classificazione e metodi di dosaggio

Proteinuria

La barriera di filtrazione glomerulare è attraversata normalmente da proteine di dimensioni inferiori all'albumina (<68.000 Da).

Pedicello Diaframma del foro di filtrazione Lamina basale Endotelio fenestrato Lamina basale Podocita Foro di filtrazione Corpo cellulare del podocita Endotelio fenestrato Processo secondario (pedicello) Processo primarioProteinuria

PM delle proteine

• Lisozima, catene leggere, B2 microglobulina, al microglobulina <40.000 Da
• Albumina 69.000 Da
• Transferrina 90.000 Da
• yglobuline 150.000 Da
• a2 glicoproteine 820.000 Da

Aumento della proteinuria

Aumenti significativi della proteinuria possono verificarsi per:

1. aumento della permeabilità della Barriera di filtrazione glomerulare;
2. alterazioni dell'emodinamica renale;
3. diminuito riassorbimento tubulare di proteine fisiologicamente filtrate.

Valori normali di escrezione proteica

Normale: < 5 mg/kg/die o <4 mg/m2/hr Patologica: 5-50 mg/kg/die o 4-40 mg/m2/hr Nefrosica: >50 mg/kg/die o >40 mg/m2/hr

Proteinuria per età

Age (yr) g/mol creatinine g/g creatinine 0.1-0.5 80 0.70 0.5-1.0 60 0.55 1-2 45 0.40 2-3 30 0.30 3-5 20 0.20 5-7 19 0.15 7-17 18 0.15

Tipi di proteinuria

• Fisiologica
• Glomerulare selettiva: - Presenza di proteine tra 70.000 e 90.000 Da - Legata all'incapacità del tubulo di riassorbire.
• Glomerulare non selettiva: - Presenza di proteine con PM > (lgG)
• Tubulare: - Compaiono proteine a basso PM ed anche enzimi tubulari
• Mista (glomerulare e tubulare)

Proteinuria glomerulare

Transitoria

• Funzionale:
  • Esercizio fisico
  • Disidratazione
  • Febbre
• Ortostatica.

Persistente

• Primary glomerular disease
• Secondary glomerular disease

Metodi di dosaggio della proteinuria

Strisce ad immersione su campione urine

Misurano ALBUMINA urinaria

Neg. cecells /pl Ned. Positive 20.2 Nommal umol/L Neg Protein 60s 5.0 4.5 7.0 7.5 8.5 PH 60s Neg Blood 60s 1.000 1.005 1,010 1.015 1,020 Specific Gravity 45s D 0 0 1.4 5.0 mmol/1 Ascorbato 40s Neg. Ketone 40$ Neg. simal/1 Neg. mmol/1 Neg Micro Albumin 30s 01 Leukocytes 120g Bayer 2006-09 2) 99 225 09 N30-95 45 MG Bilirubin 30g Glucose 30s Nitrite 60s Urobilinogen 60s 200 Là75 cacells/ul mmol/1

Strisce ad immersione su campione urine: vantaggi e svantaggi

• facili da usare, risposta immediata
• rilievo di proteinuria glomerulare

FALSI POSITIVI

Urine molto concentrate pH>8 Ematuria macroscopica Piuria Stick eseguito tardi

FALSI NEGATIVI

Urine molto diluite pH<4.5 Proteinuria (non albumina)

Determinazione Proteinuria/Creatininuria

Singolo campione di urine (mattino) Valori di riferimento: - età <2 anni: < 0.5 mg/mg - età >2 anni: < 0.2 mg/mg - Proteinuria nefrosica: >2 mg/mg

Metodi di dosaggio a confronto

Sensibilità (%) Specificità (%) Dipstick 70 68 P/C urine 24 ore 90 84 P/C urine random 95 93 P = proteinuria C = creatininuria Abitbol et al, 1990

Proteinuria asintomatica - algoritmo

Riscontro casuale all'es. urine (escludere fattori funzionali) Ripetere esame urine - + STOP Proteinuria in orto e clino Proteinuria quantitativa + + Elettroforesi proteine urinarie Proteinuria ortostatica (controlli annuali es. urine) Albumina Tubulare Screening per patologia glomerulare Screening per patologia tubulare

Indici di danno tubulare

• a1 microglobulina
• RBP
• 32 microglobulina
• NAG urinario (indice di sofferenza tubulare, aumenta e ritorna ai valori normali in fase di poliuria post-necrosi tubulare acuta)

Ematuria

presenza di GR nelle urine

• Macroscopica
• Microscopica : - isolata - associata a proteinuria

Macroematuria

riconoscibile ad occhio nudo colore delle urine da rosso brillante a cioccolato (dipende dal pH, dal ps e dalla concentraz di proteine) GR > 100.000/min sufficienti 0.5-1 cc di sangue in 500 cc di urina spaventa molto i genitori ma non comporta MAI ANEMIZZAZIONE del b/o, se non per la malattia cronica sottostante

Pseudoematuria

Urine rosse Assenza di GR all'esame urine - Sostanze endogene: urati, pigmenti biliari, porfirina - Sostanze esogene: barbabietola, more, mirtilli, coloranti alimentari, rifampicina, paraaminosalicilati, nitrofurantoina, desferioxamina, vit B12, sostanze iodate

Cause di macroematuria

• GNA
• PSH
• LES
• SUE
• sdr di Alport
• E. familiare benigna
• E. da sforzo
• infezioni da batteri, virus, schistosoma
• cistite chimica (ciclofosfamide)
• trauma
• calcolosi
• iper-calciuria/-uricuria
• cisti renali, idronefrosi, diverticoli vescicali
• tumore di Wilms
• trombosi vena renale
• emofilia, trombocitopenia, anemia falciforme
• fittizia

Ematuria: glomerulare vs non glomerulare

GLOMERULARE NON GLOMERULARE COLORE A lavatura di carne, tè, Coca-cola, marsala Rosso vivo ESAME URINE Proteinuria, cilindri di GR Coaguli, GB, batteri, cristalli urinari SINTOMI IPA, edemi, oliguria, rash, artrite Disuria, pollachiuria, stranguria, dolore al fianco di tipo colico, massa addominale FAMILIARITA' Familiarità per sordità, IR, ematuria (Familiarità per calcolosi)

Microematuria

Microematuria persistente Ematuria confermata in 3 es. urine successivi nell'arco di 3 mesi Microematuria intermittente I periodo di controllo va prolungato a 6 mesi

Microematuria persistente: diagnosi differenziale

Diagnosi N = 228 Nessuna diagnosi 86 (38%) Ipercalciuria senza calcolosi 51 (22%) Ipercalciuria e calcolsi 2 IgA 34 GNA post strepto 21 Post esercizio 8 Alport e membrana sottile 6 GN croniche 5 Rene policistico 3 Drepanocitosi 3 Miscellanea urologica 6 Tumore di Wilms 1 Bergstein J et al - Arch Pediatr Adolesc Med 2005

Microematuria persistente e/o macroematuria asintomatica

Anamnesi + E.O. + es urine + Eco

Glomerulare

• Proteinuria quantitativa
• Funzione renale
• C3, C4, IgA, TAS, anti nucleo
• Urine genitori e fratelli
• Audiogramma

Non glomerulare

• Screening calcolosi
• Rx addome in bianco
• Urocoltura
• Funzione renale

Glomerulopatie

• Micro-/macro-ematuria + proteinuria
• Proteinuria + microematuria
• Sindrome nefritica: – Insufficienza renale - Ipertensione - Micro-/macro-ematuria - Proteinuria patologica (10-50 mg/kg/die) Post-/ para-infettiva Porpora di SH IgA LES Sindrome di Alport Glomerulonefrite mesangiocapillare ANCA-vasculitis HUS/ TTP
• Sindrome nefrosica: - Proteinuria nefrosica (>50 mg/kg/die) - Ipoalbuminemia (<25 g/L) - Edema generalizzato Minimal Change Disease FSGS Glomerulonefrite mesangiocapillare

Reperti di laboratorio nella sindrome nefrosica

Reperto primario

Primary Finding Diagnostic Concentration Proteinuria Hypoproteinemia Hypercholesterolemia > 50 mg/Kg per 24 h ≤ 2.0 g/dL (20 g/L) > 200 mg/dL (5.17 mmol/L) (frequently > 500 mg/dL [12.9 mmol/L])

Reperto secondario

Secondary Finding Frequently Found Values Hypocalcemia Hyperkalemia Hyponatremia Hypercoaguability < 9.0 mg/dL (2.25 mmol/L) > 5.0 mEq/L (5.0 mmol/L) < 136 mEq/L (136 mmol/L) V Partial thromboplastin time (PTT)

Edema

Componente capillare

1) Ipoalbuminemia < P oncotica plasma 2) > Permeabilità dei capillari

Componente renale

1) < P oncotica plasma Ipovolemia Espansione del LEC Ritenzione di Na e H2O EDEMA

Terapia dell'edema

(espansione LEC)

Ipovolemia

1 Aumentare la P oncotica plasmatica + diuretico ev

Ipervolemia

1 Diuretico ev/os Kapur G et al Clin JASN 2009; 4: 907

Esame obiettivo

• Parametri vitali (FC, FR, PAO, SatO2) e peso corporeo.
• Edemi (palpebrale, pretibiale, perineale, ascite, versamento pleurico, anasarca) => edema polmonare

Segni e sintomi di ipovolemia

v Dolore addominale v Estremità fredde v Contrazione della diuresi v Ipotensione arteriosa / Tachicardia

Esami di laboratorio di primo livello

• Proteinuria/creatininuria, Proteinuria quantitativa/24 ore Protidogramma e Ig
• Creatinina-Azotemia + elettroliti (Na K e Ca++!), Emogas
• Emocromo (Hb, Htc, PTLS), Profilo lipidico, PT-PTT Antitrombina III
• Esame urine ed elettroliti urinari V Na <0.2 o Sodiuria <10-20 mEq/L Iponatriemia <125 mEq/L v >> Urea vs Creatinina v > Omolarità urinaria IPOVOLEMIA

Esami strumentali

Gli esami strumentali non rientrano nella diagnostica routinaria della sindrome nefrosica ma vanno eseguiti in base a particolari sospetti clinici: - RX torace: in caso di sospetto di edema polmonare o infezione polmonare - ECG: se diselettrolitemia -Ecografia renale con Doppler: se sospetta patologia nefrologica di base, nei quadri sindromici, nel sospetto di trombosi renale (N.B. l'improvvisa comparsa di macroematuria ed IRA sono elemento di sospetto per trombosi) - TAC/RMN cerebrale: se sospetto trombosi dei seni venosi cerebrali

Terapia dell'edema

"4 CARDINI"

1. Restrizione di liquidi (= liquidi totali!) Volume pari alla perspiratio (=30 cc/kg/die o 400 cc/mq/die) + 50% della diuresi (Bilancio E/U) n.b. in relazione alla severità dell'edema: nelle prime 24 ore le entrate non devono in ogni caso superare il 50% del mantenimento 2. Dieta iposodica finché è presente proteinuria, poi normosodica (non ipersodica!)

Diuretici

Uso oculato, facendo attenzione all'ipovolemia: Idroclortiazide (1-2 mg/Kg/die) + Spironolattone (1-3 mg/Kg/die) se diuresi conservata Furosemide per os (1 mg/Kg/dose) se contrazione della diuresi Furosemide e.v. in bolo (1 mg/Kg/dose) + infusione continua (0.1-1 mg/kg/h) se oligo-anuria

Albumina

se segni di ipo-volemia: Albumina(1g/Kg in 4 ore)+ Furosemide (1mg/Kg ev) NO ALBUMINA SE EU-IPERVOLEMIA

Terapia e prevenzione delle complicanze

Terapia anti-aggregante (ASA 3-5 mg/kg/die) se PTLS > 600.000/mmc e <70% Anti-trombina III ** Correzione degli squilibri elettrolitici IG Vena e Vaccinazioni Terapia anti-ipertensiva se ipertensione non da ipervolemia (ACE-i, Ca-antagonista o beta-bloccante) Statine se dislipidemia non corretta dalla dieta (LDL>190 mg/dL >6 mesi) Terapia sostitutiva tiroidea N.B. Mortalità 1-2% anche all'esordio (edema polmonare, tromboembolismo, infezioni)

Terapia della recidiva

Prednisone

• 2 mg/kg/die (60 mg/mq/die, max 60 mg) in 2 dosi fino a 7 giorni dopo la negativizzazione dello stick urine
• 1.5 mg/kg (40 mg/mq, max 40 mg) in dose unica al mattino a dì alterni per 4-6 settimane
• 1 mg/kg (30 mg/mq, max 30 mg) dì alterni per 4 settimane
• 0.75 mg/kg(20 mg/mq,max 20 mg) dì alterni per 4 settimane
• 0.5 mg/kg (10 mg/mq,max 10 mg) dì alterni per 4 settimane
• stop