Farmacologia clinica: estrogeni e gotta, meccanismi d'azione e terapie

Gli ormoni sessuali: Estrogeni

Gli estrogeni vengono prodotti durante la prima fase del ciclo mestruale sotto l'influsso di FSH, a partire da precursori che prevalentemente sono sintetizzati a livello ovarico, in parte anche a livello della corticale del surrene. Questa situazione si va completamente ad invertire in epoca post menopausale nella quale la produzione degli estrogeni è mediata da precursori a livello del tessuto adiposo, in particolare il precursore più importante è l'androstenedione.
Fisiologicamente l'ovaio produce come principale estrogeno il 17beta-estradiolo, il più potente e più rappresentato, vi sono poi altri due estrogeni naturali, estrone (prodotto per ossidazione dell'estradiolo a livello epatico) ed estriolo (prodotto per ossidazione dell'estrone a livello epatico).

Sintesi e tipi di estrogeni

• Sintesi da parte dei follicoli ovarici regolata dall'ormone follicolo-stimolante (FSH)
• Formati a partire dall'androstenedione o dal testosterone (precursori)
• 3 principali estrogeni fisiologici:
• 17B-ESTRADIOLO (il più potente e principale prodotto dell'ovaio)
• ESTRONE (prodotto per ossidazione dell'estradiolo a livello epatico)
• ESTRIOLO (prodotto per ossidazione dell'estrone a livello epatico)
• Durante la gravidanza -> sintesi di grandi quantità di estrogeni a livello placentare

Effetti degli estrogeni

• SVILUPPO DELL'ORGANISMO FEMMINILE
• vagina, utero, tube, caratteri sessuali secondari, stroma e dotti galattofori, accrescimento rapido e saldatura epifisi delle ossa lunghe durante la pubertà
• STIMOLO SVILUPPO ENDOMETRIO
• iperplasia endometriale

La produzione estrogenica aumenta in maniera significativa durante la gravidanza, nella quale si ha la stimolazione della produzione di estrogeni a livello placentare.
La funzione degli estrogeni è quella, da un lato, di favorire lo sviluppo dei caratteri sessuali femminili nell'epoca prepuberale, che si associa anche alla saldatura delle epifisi delle ossa lunghe; dall'altro sono associati alla fase follicolo stimolante del ciclo ovarico, predispongono l'endometrio alla ricezione dell'ovulo fecondato. Durante questa fase, infatti, a livello dell'endometrio si verifica un'iperplasia con lo scopo di favorire l'eventuale impianto di un ovulo fecondato.

Effetti metabolici degli estrogeni

Questi effetti vengono integrati da una serie di effetti metabolici, che interessano la sfera del bilancio lipidico. Gli estrogeni infatti favoriscono un aumento in particolare dei trigliceridi e delle HDL. Secondo alcuni autori questo spiega l'aspetto protettivo premenopausale che le donne hanno in termini di rischio cardiovascolare rispetto all'uomo. Questo rischio infatti è minore in epoca premenopausale e aumenta in epoca postmenopausale.

Effetti degli estrogeni: Metabolici, Coagulazione e Altri

• EFFETTI METABOLICI
• inibizione del riassorbimento osseo (antagonismo col paratormone), riduzione della motilità intestinale, aumento delle a2-globuline circolanti (per inibizione del loro metabolismo epatico), 1 HDL, Î trigliceridi, 4 LDL
• COAGULAZIONE
• 1 coagulabilità
• ALTRI
• Influenza sulla libido, azione edemigena con ritenzione compensatoria di Na e H2O

Un altro aspetto importante è legato alla prevenzione del riassorbimento osseo, ragion per cui, in epoca post meno pausale, c'è un aumento di rischio di insorgenza di osteoporosi.
Oltre a questo, gli estrogeni possono promuovere la funzione dei fattori della coagulazione, perciò un aumento della disponibilità estrogenica è associato ad un rischio pro-coagulopatico in particolare nel distretto venoso, ma anche in quello arterioso. Infine, la secrezione estrogenica influenza la libido e ha azione edemigena con ritenzione compensatoria di Na e H2O.

Estrogeni in terapia

Gli estrogeni utilizzati in terapia sono prodotti di sintesi e possono essere di struttura steroidea o non steroidea, come riportato in figura.
È importante porre l'attenzione sul ruolo che hanno gli estrogeni nella terapia complementare in epoca peri-menopausale e post-menopausale. Infatti, dopo la menopausa, cessa la produzione ovarica di estrogeni e la diminuzione di essi può essere più o meno impattante a seconda del soggetto e spesso si accompagna ad una serie di sintomi che risultano essere molto fastidiosi. In particolare si possono verificare: vampate di calore, sudorazione, insonnia, vaginiti atrofiche e stati depressivi. Per questa ragione, ormai decenni fa, è stata introdotta la terapia ormonale sostitutiva in menopausa con l'intento di ridurre la sintomatologia che si può verificare anche a distanza di anni dall'inizio della menopausa e in maniera complementare è stata introdotta anche per contenere il rischio osteoporotico.

Prodotti di sintesi degli estrogeni

• Prodotti di sintesi
• A STRUTTURA STEROIDEA
• Etinilestradiolo
• Mestranolo
• Quinestrolo
• A STRUTTURA NON STEROIDEA
• Dietilstilbestrolo
• Clorotrianisene
• Metallenestril

Terapia ormonale in menopausa

• Obiettivi
• Riduzione della sintomatologia postmenopausale (vampate, sudorazione, insonnia, vaginiti atrofiche, stati depressivi)
• Prevenzione dell'osteoporosi
• Necessita di attenta valutazione di eventuali comorbosità
• Rischi
• Carcinoma mammella
• Iperplasia e carcinoma dell'endometrio ( rischio se si associa un progestinico)

Figure. Approach to Initiating Menopausal Hormone Therapy
1 Vasomotor symptom assessment
Confirm that hot flashes and/or night sweats are adversely affecting sleep, daytime functioning, or quality of life.
2 Risk factor assessment
Confirm that there are no absolute contraindications to menopausal hormone therapy:
. Breast or endometrial cancer
· Cardiovascular disease (heart disease, stroke, transient ischemic attack)
· Active liver disease
· Undiagnosed vaginal bleeding
3 Menopausal hormone therapy initiation
Recommend
Consider with caution
Avoid
Age <60 years
and
Age ≥60 years
High risk of breast cancer
or cardiovascular disease
Menopause onset
within 10 years
and
.. or
Menopause onset
>10 years prior
. or
Age ≥60 years or menopause
onset >10 years prior
and
Low risk of
breast cancer and
cardiovascular disease
Moderate risk of
breast cancer or
cardiovascular disease
Moderate risk of breast cancer
or cardiovascular disease

Rischi della terapia estrogenica

L'utilizzo della terapia estrogenica in seguito all'avvento della menopausa non è scevro da rischi, poiché essa è volta a stimolare in maniera massiva quello che è l'aspetto legato alla normale funzione fisiologica che gli estrogeni possono svolgere. In particolare due ambiti sono potenzialmente a rischio: il primo è relativo al rischio di coagulopatie e il secondo ambito è di un potenziale rischio cancerogenetico. Infatti, alcune neoplasie della sfera sessuale femminile, primo tra tutti il carcinoma della mammella, sono spesso estrogeno sensibili, dal momento che espongono recettori per gli estrogeni che favoriscono la crescita tumorale. Questi sono perciò i due ambiti fondamentali da indagare mediante un'attenta valutazione prima di iniziare una terapia ormonale.
Il carcinoma alla mammella e il carcinoma dell'endometrio sono stati studiati a lungo in letteratura per capire il ruolo che la terapia estrogenica poteva avere nei loro confronti. Oggigiorno prima di iniziare la terapia si effettua la valutazione dei fattori di rischio, è necessario escludere:

• Rischio di carcinoma mammario e carcinoma endometriale;
• Rischio cardiovascolare in termini di scompenso cardiaco e infarto;
• Il fatto che la paziente presenti insufficienza epatica grave;
• Il fatto che ci siano sanguinamenti non diagnosticati a livello vaginale.

Criteri per l'inizio della terapia ormonale

Una volta che questi rischi sono stati valutati in maniera accurata l'inizio della terapia ormonale in menopausa dipende dal momento dell'insorgenza dei sintomi rispetto all'insorgenza della menopausa e dal fattore età.
La possibilità della terapia estrogenica menopausale viene raccomandata ai soggetti che hanno meno di 60 anni, che abbiano avuto un'insorgenza della menopausa da meno di 10 anni e abbiano un basso rischio cardiovascolare e cancerogeno. Se queste tre situazioni coesistono la terapia estrogenica viene raccomandata.
Nel caso invece di una donna con età superiore ai sessant'anni o insorgenza della menopausa da oltre dieci anni o con rischio moderato cardiovascolare o cancerogeno, la terapia ormonale può essere presa in considerazione, ma deve essere fatta una valutazione più approfondita.
Infine, sicuramente la terapia non è raccomandata nel caso di donna con rischio cancerogeno e cardiovascolare elevato o nel caso di una donna con età superiore ai 60 anni e insorgenza della menopausa da oltre dieci anni e rischio moderato cardiovascolare o predisposizione all'insorgenza di cancro; tutte queste condizioni precludono l'efficacia della terapia estrogenica.

Altri impieghi degli estrogeni

Gli estrogeni, inoltre, possono essere utilizzati in diverse situazioni che riguardino la vita mestruale della paziente durante l'epoca pre-menopausale, che possono andare dalle metrorragie o le dismenorree, situazioni di sanguinamenti abbondanti in occasione del ciclo mestruale associati a dolori molto intensi, in queste situazioni gli estrogeni rappresentano un "reset" al sistema, per tentare di normalizzare la situazione.

• Grave metrorragia da iperplasia endometriale
• Dismenorrea intrattabile
• gli estroprogestinici bloccano l'ovulazione

Controindicazioni degli estrogeni

Le controindicazioni sono quelle già menzionate: presenza di neoplasie estrogeno dipendenti, carcinoma alla mammella e carcinoma endometriale, presenza di emorragie e malattie epatiche, sono tutti fattori che precludono l'utilizzo della terapia.
Uno degli aspetti più analizzati nella letteratura è legato all'insorgenza di eventi tromboembolici causato dall'utilizzo degli estrogeni nell'ambito dei contraccettivi ormonali, di cui si parlerà in seguito.

• Neoplasie estrogeno-dipendenti
• Carcinoma della mammella
• Carcinoma endometrio
• Emorragie genitali
• Malattie epatiche
• Anamnesi positiva per eventi tromboembolici

Preparazioni estrogeniche

Non è necessario sapere tutte le preparazioni, la slide serve per avere una visione d'insieme delle diverse applicazioni degli estrogeni.
Esistono preparazioni di vario tipo, alcune formulazioni vengono somministrate per via intramuscolare (IM), spesso queste sono formulazioni a rilascio controllato, servono ad ottenere un'azione protratta nel tempo.
Le preparazioni transdermiche, invece, hanno un'azione complementare, meno invasiva rispetto alle altre.

• ETINILESTRADIOLO per os
• Patologia della mestruazione
• Prevenzione della montata lattea
• Carcinoma prostatico
• ESTRADIOLO BENZOATO IM
• Amenorrea
• Alterazioni del ciclo mestruale
• ESTRADIOLO VALERATO per os
• Disturbi del climaterio
• ESTRADIOLO transdermico
• Sintomi da carenza estrogenica conseguente a menopusa fiosiologica o chirurgica