Encefaliti autoimmuni, sindrome da anticorpi anti-MOG e vasculiti del SNC

Neurologia #44

Encefaliti autoimmuni, sindrome da anticorpi anti-MOG e vasculiti del SNC

Prof. Rocca- 13/12/2024- Autore: Daniele Zocchi; Reviewer: Irene Bianchedi Fino ad ora sono state trattate le encefaliti infettive, che però rappresentano soltanto 1/3 di tutte le forme di encefalite. Oggi tratteremo quelle autoimmuni, che spesso sono manifestazioni paraneoplastiche, come nel caso di carcinomi polmonari o tumori uterini. Successivamente, verrà trattata la sindrome da anticorpi anti-MOG, che dall'anno scorso viene classificata come una patologia a sé stante, mentre in passato era considerata una variante della sclerosi multipla.

Non-Infectious Encephalitis Overview

All encephalitis 1% 12% Infection 8% Autoimmune 17% Autoimmune synaptic Paraneoplatsic 34% ADEM Adapted from Gramerod et al., Lancet Infect Dis 2010

ENCEFALITI AUOTIMMUNI

Le encefaliti autoimmuni si sviluppano progressivamente nell'arco di poche settimane (solitamente in meno di 6), dando un quadro infiammatorio con compromissione del parenchima encefalico. Fino ad ora sono stati identificati 3 gruppi principali autoanticorpi coinvolti:

Classificazione degli Autoanticorpi

Antibodies vs Intracellular Antigens Hu (ANNA1) Ri (ANNA2) ANNA3 Yo (PCA1) PCA2 CRMP5 Ma (PMNA2) GAD65 (often co-exist with GABAR) Amphiphysin

Antibodies vs Cell Surface Antigens NMDAR AMPAR GABA-A-R GABA-B-R GlyR LGI1 CaspR2 mGluR1 mGluR5 DNER (delta/notch-like epidermal growth factor- related Receptor) DPPX (dipeptidyl-peptidase- like protein-6)

Antibodies vs Intracellular Synaptic Proteins Specific diagnostic criteria? - > NMDAR only Serum/CSF testing? > Mandatory Different MRI appearance? > Questionable Different outcomes? > Sure Different treatment? - > Uncertain

1. Anticorpi anti - antigeni di superficie (es. anti-NMDA): sono patogenetici, possono essere paraneoplastici, di fatto se viene identificato e trattato il tumore, anche l'encefalite va incontro a regressione. Le encefaliti caratterizzate da questi anticorpi sono quelle a prognosi migliore tra le forme autoimmuni.
2. Anticorpi contro proteine sinaptiche intracellulari (es. anti-GAD65): prognosi intermedia
3. Anticorpi anti-antigeni intracellulari (es. anti-Hu): sono anticorpi paraneoplastici, sono quelli correlati a prognosi peggiore.

Criteri diagnostici per Encefalite Autoimmune

Per fare diagnosi di encefalite autoimmune si applicano i criteri clinici di Graus:

1. Esordio subacuto (inferiore ai 3 mesi) di disturbi della memoria di lavoro, alterazione dello stato mentale (stato di coscienza alterato, letargia, alterazioni della personalità, alterazioni cognitivo- comportamentali) o sintomi psichiatrici

Graus's criteria (all criteria needed) Possible autoimmune encephalitis 1) Subacute onset (rapid progression of less than 3 months) of working memory deficits (short-term memory loss), altered mental status*, or psychiatric symptoms 2) At least one of the following: . New focal CNS findings · Seizures not explained by a previously known seizure disorder · CSF pleocytosis (white blood cell count of more than 5 cells per mm3) · MRI features suggestive of encephalitis 3) Reasonable exclusion of alternative causes Idiopathic 28%

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1. Almeno 1 dei seguenti: · Segni di lesioni focali del SNC · Attacchi epilettici non spiegati da un precedente disordine epilettico · Pleocitosi del liquor cefalorachidiano (conta di globuli bianchi >5/mm^3) · Alterazioni riscontrabili alla RM
2. Esclusione di altre patologie che possano spiegare il quadro clinico

Nella tabella in basso (che non è da studiare ai fini dell'esame) è possibile vedere come sintomi e segni siano correlati a degli anticorpi specifici. Quindi, sulla base delle manifestazioni cliniche, è possibile prevedere quali possano essere gli anticorpi coinvolti nella patologia. Ad esempio, se un paziente con encefalite si presenta con diabete di tipo 1 sono solitamente coinvolti anticorpi anti-GAD65. Questi dati sono utili perché gli anticorpi non vengono testati routinariamente e per testarli è spesso necessario dover inviare i campioni di sangue a centri dedicati. Pertanto, non è possibile testarli a tappeto. Avere un sospetto diagnostico sulla base delle manifestazioni cliniche permette di restringere il campo di test da effettuare.

Agenti Eziologici di Encefalite e Autoanticorpi Associati

Possible etiologic agents of encephalitis based on clinical findings Clinical finding Associated autoantibody disorders Psychosis NMDAR, AMPAR, GABA-B-R Dystonia, chorea NMDAR, Sydenham chorea, D2R Hyperekplexia GlyR Status epilepticus Most characteristic of GABA-B-R and GABA-A-R but NMDAR is much more common; may occur in other types as well New onset type 1 diabetes GAD65 Fasciobrachial dystonic seizures LGI1 Neuromyotonia, muscle spasms, fasciculations Caspr2 Stiff-person syndrome and/or exaggerated startle GAD65, GlyR, Amphiphysin (with GAD65 being most common in stiff person/stiff limb and GlyR in PERM, and Amphiphysin in women with breast cancer) CNS (myoclonus, startle, delirium) and gastrointestinal hyper-excitability DPPX Cranial neuropathies Ma2, Hu, Miller-Fisher, Bickerstaff (but also infections like Sarcoidosis, Lyme, TB) Cerebellitis GAD65, PCA-1 (Yo), ANNA-1 (Hu), DNER (Tr), mGluR1, VGCC CNS: central nervous system, TB: tuberculosis. Lancaster et al., JNC 2016

In quest'altra tabella è possibile vedere le associazioni tra antigene di superficie coinvolto, manifestazioni cliniche dell'encefalite, range di età di esordio della patologia, rapporto maschi: femmine e associazioni con tumori.

Antigeni di Superficie e Associazioni Cliniche

Cell surface antigens Antigen Clinical features Age range (median) years Sex ratio (F:M Tumour associations and frequency NMDA receptor (NR1 subunit)3,6 Prodromal syndrome 0.6-85 (21) 4:1 Age dependant, ovarian teratoma, 10-50% LG11 20,21 Psychiatric manifestations, seizures, amnesia, movement disorder, autonomic instability Limbic encephalitis, seizures 30-80 (60) 12 Thymoma, thyroid, lung, renal cell reported CASPR220,28 Morvan's syndrome, neuromyotonia, limbic encephalitis (less common) Limbic encephalitis, psychiatric syndromes 46-77 (60) 1:4 <10% for all tumours combined Thymoma, 0-40% AMPA receptor (GluR 1/2/32 38-87 (60) 9:1 Lung, breast, thymoma, thymic carcinoma Up to 70% for all tumours combined GABA(b) receptor30 Limbic encephalitis, seizures 16-77 (62) 2-3 SCLC 50% (predominantly older patients) GABA(a) receptor3! Glycine receptor @141 Refractory seizures, status epilepticus PERM, limbic encephalitis, stiff person syndrome 1-75 (49) Adults 6:5 Children Thymoma (most commonly), lymphoma, breast Up to 10% for all tumours combined mGluR542,43 Limbic encephalitis (Ophelia syndrome), myoclonus 15-46 1:1 Hodgkin lymphoma DPPX44,45 Encephalitis, CNS hyperexcitability, agitation, hyperekplexia, movement disorders, seizures, PERM 15-76 1:2 No tumours described Basal ganglia encephalitis, movement disorders, psychiatric manifestations 1.6-15 (5.5) 1:1 No tumours described Newman et al, Clinical perspectives 2015 3-63 (22) 1:5 Thymoma in one of six cases 4:0 3/3 cases reported AMPA, a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid; CASPR2, contactin-associated protein-like 2; CNS, central nervous system; DPPX, dipeptidyl-peptidase-like protein-6; DR2, dopamine 2 receptor; F, female; GABA, gamma-aminobutyric acid; GluR1/2, glutamate receptors 1 and 2; GlyaR, glycine a receptor; LGI1, leucine-rich, glioma-inactivated 1; M, male; mGluR5, metabotropic glutamate receptor 5; NMDA, N-methyl-p-aspartic acid; PERM, progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus; SCLC, small-cell lung cancer.

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ENCEFALITE LIMBICA AUTOIMMUNE

Le forme di encefalite più frequentemente associate a tumori sono quelle contro antigeni intracellulari e la maggior parte di queste si manifesta con interessamento del sistema limbico, per cui vengono classificate con il nome di "encefalite limbica". Alcuni esempi:

• Quando sono presenti anticorpo contr l'antigene Hu c'è una forte associazione con il carcinoma a piccole cellule del polmone
• Quando ci sono anticorpi anti-Ma2 c'è associazione con il seminoma testicolare
• Quando ci sono anticorpi anti-GAD c'è associazione con timomi e carcinomi polmonari a piccole cellule

Criteri Diagnostici per Encefalite Limbica

Quello che ci porta a fare diagnosi di encefalite limbica sono i seguenti criteri:

1. Esordio subacuto con deficit della memoria, sintomi psichiatrici e crisi epilettiche che fanno sospettare coinvolgimento del sistema limbico
2. Alterazione bilaterale dei lobi temporali con interessamento della porzione mediale (questa caratteristica va in diagnosi differenziale con l'encefalite erpetica)
3. Almeno 1 dei seguenti · Pleocitosi del liquor cefalorachidiano (presenza di 5 globuli bianchi/ mm^3) · Alterazioni all'EEG: attività epilettica o onde lente a livello temporale
4. Esclusione di altre patologie

La diagnosi poi viene confermata con il riscontro della presenza di autoanticorpi.

Diagnosis can be made when all four* of the following criteria have been met: 1 Subacute onset (rapid progression of less than 3 months) of working memory deficits, seizures, or psychiatric symptoms suggesting involvement of the limbic system 2 Bilateral brain abnormalities on T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery MRI highly restricted to the medial temporal lobest 3 At least one of the following: · CSF pleocytosis (white blood cell count of more than five cells per mm3) · EEG with epileptic or slow-wave activity involving the temporal lobes 4 Reasonable exclusion of alternative causes (appendix) *If one of the first three criteria is not met, a diagnosis of definite limbic encephalitis can be made only with the detection of antibodies against cell surface, synaptic, or onconeural proteins. + ** Fluorodeoxyglucose ("F-FDG) PET can be used to fulfil this criterion. Results from studies from the past 5 years suggest that ""F-FDG-PET imaging might be more sensitive than MRI to show an increase in FDG uptake in normal appearing medial temporal lobes.4.6

Sindrome e Anticorpi Intracellulari

Syndrome Diagnostic assay Frequency of Main type of cancer cancer Antibodies against intracellular antigens Hu (ANNA1) ** Limbic encephalitis Western blot >95% Small-cell lung carcinoma Ma29 Limbic encephalitist Western blot >95% Testicular seminoma GAD10 Limbic encephalitis# Radioimmunoassay 25%S Thymoma, small- cell lung carcinoma

ENCEFALITE DA AUTOANTICORPI ANTI-NMDA

Una delle poche encefaliti dove sono stati descritti dei criteri diagnostici più selettivi è l'encefalite da autoanticorpi contro il recettore di NMDA. In particolare, gli anticorpi sono rivolti contro la subunità GluN1 del recettore. NMDA è un canale del calcio che si trova soprattutto a livello neuronale che ha un ruolo importante nella trasmissione sinaptica. Si tratta di canali molto rappresentati a livello dei neuroni a livello temporale dell'ippocampo.