Infiammazione: meccanismi, tipi e farmaci antinfiammatori non steroidei

Infiammazione: Risposta Fisiologica e Segni Caratteristici

L'infiammazione è la risposta fisiologica protettiva ad un evento traumatico o infettivo, che ha il compito di inattivare o distruggere gli agenti responsabili del danno tissutale. E' caratterizzata da un complesso di eventi comprendenti una risposta non immunologica ed una risposta immunologica.

5 Segni dell'Infiammazione

• Dolore
• Calore
• Rossore
• Gonfiore
• Funzione lesa

UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ 1Infiammazione

Tipi di Infiammazione

Infiammazione Acuta

Derived from plasma proteins

1. Enzyme cascades/Plasma proteases
   • Complement system
   • Coagulation system
   • Fibrinolytic system
   • Kinin system
2. Lipids
   • Eicosanoids (SM)
   • Platelet Activating Factor (SM)
3. Others
   • Histamine (SM)
   • Serotonin (SM)
   • Nitric oxide (SM) .
   • Endotoxin
4. Neutrofili

SM= Specific mediators MSM= More Specific mediators Fig. 4.3 Types of inflammation

Infiammazione Cronica

1. Cytokine Protein: IL-1, IL-6, TNF-a(MSM)
2. Complement protein
   1. C5a:chemotaxis, phagocyte degranulation, stimulation of O2
   2. C5a, C3a: mast cell and platelet degranulation.
   3. C5a, C5b-9: Enhancement of cytokine release, induction of eicosanoid synthesis.
   4. C3b: Potentiationof Abresponse, opsonisation of cells and lysis.
   5. C5b-9: Cell lysis.
3. Coagulation system: Coagulation Factor XII (Hageman Factor)
4. Fibrinolytic system: Plasmin
5. Kinin system: Bradykinin
6. Eicosanoids: Phospholipids
7. Platelets Activating Factors
8. Histamine
9. Serotonin
10. Endotoxins
11. Nitric Oxide
12. Cytokines: IL-1, TNF-a
13. Cellule mononucleate

UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ 2Infiammazione

Le Tre Fasi delle Risposte Infiammatorie

1. Fase acuta transitoria, caratterizzata da vasodilatazione locale ed incremento della permeabilità capillare (edema)
2. Fase subacuta ritardata, caratterizzata principalmente da infiltrazione di leucociti e fagociti
3. Fase proliferativa cronica, nella quale si manifestano degenerazione tissutale e fibrosi

UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ 3Infiammazione

Mediatori dell'Infiammazione

Macrophage Monocytes Red Blood Cells Neutrophils Resolution Factor inhibitors Enzyme inactivators (a.M) Increased blood flow (Vasodilation) Increased vascular permeability (Edema) Chemotaxis Neutrophil infiltration Macrophage infiltration Oxygen radical scavengers TGF-B IL-10 Early Prolonged Early Prolonged C5a LTBA Histamine Serotonin PGE2 PGE1 VIP Bradykinin C5a, C3a Histamine C5a, C3a Serotonin PGE2 LTB& LTD4 Bradykinin f-Met peptides PAF IL-8 f-Met peptides MCP-1 Lysosomal enzymes Oxygen radicals IL-1 family TNF-a Neutrophil peptides PAF Lymphokines https://link.springer.com/protocol/10.1007/978-1-4939-8549-4 5 4 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ Lymphokines C5a desArg Fibronectin peptides IFN Chronic Inflammation CXCL1,2 CCL3,4 Fibrin productsInfiammazione

Mediatori nell'Infiammazione Cronica

• Complement
• Enzyme cascades/Plasma proteases
• Lipids Eicosanoids (SM), Platelet Activating Factor (SM)
• Cytokine Protein IL-1, IL-6, TNF-a (MSM)
• C5a(chemotaxis, phagocyte degranulation, stimulation of O2); C5a+C3a(mast cell and platelet degranulation); C5a+ C5b-9(Enhancement of cytokine release, induction of eicosanoid Complement system, Coagulation system, Fibrinolyticsystem, Kininsystem synthesis);C3b(Potentiation of Ab response, opsonisation of cells and lysis); C5b-9(Celllysis)
• Others Histamine (SM), Serotonin (SM), Nitric oxide (SM), Endotoxin
• Coagulation system Coagulation Factor XII (Hageman Factor)
• Fibrinolytic system Plasmin
• Kinin system Bradykinin
• Eicosanoids Phospholipid
• Platelets Activating Factors, Histamine, Serotonin, Endotoxins, Nitric Oxide

SM= Specific mediators MSM= More Specific mediators https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-81-322-2680-2_4 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ 5Infiammazione

Definizioni e Meccanismi dei Mediatori Chimici

Mediatori Chimici

synthesised or released chemical substances; Mediate changes in inflammation; Acts on blood vessels, inflammatory cells, other cell; high degree of redundancy; guarantees amplification and maintenance of inflammatory response ; short half-life

Agisce come

Exogenous: Endotoxin Endogenous: plasma, leukocytes, endothelial cells, fibroblasts

Meccanismi d'Azione

receptor-ligand interactions · direct enzymatic activity · oxidative damage

Funzione

Vasodilation (histamine, nitric oxide, prostaglandins) ; Increased vascular permeability (histamine, C3a & C5a, bradykinin, ROS, leukotrienes) ; Chemotaxis (C5a, LTB4 & LTC4); chemokines (TNF-a,IL-1, IL-8); bacterial products (LPS); Fever ( IL-1, TNF-a, IL-6,Prostaglandins); Pain ( Kinins,Bradykinin, Substance P, prostaglandins); Tissue damage by leukocyte products ( Lysosomal enzymes, ROS); increased vascular permeability (histamine, C3a & C5a, bradykinin, ROS, leukotrienes)

Mediatori e Origine

https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-81-322-2680-2_4 6 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ Newly synthesizedInfiammazione

Metabolismo dell'Acido Arachidonico

Acido arachidonico (AA) esterificato nei fosfolipidi di membrana Radicali liberi Diversi stimoli fisici, chimici, infiammatori e mitogeni Fosfolipasi A2 Isoprostani Acidi epossieicosatrienoici (EET) 9 8 6 5 1 COOH Citocromo P450 AA (20:4 cis D5,8,11,14) -20 11 12 14 15 19 Lipossigenasi (LOX) Ciclossigenasi (COX) HETE Leucotrieni Lipossine Prostaglandine Prostaciclina Trombossano Prostanoidi FIGURA 18-1. Vie metaboliche di rilascio e metabolismo dell'acido arachidonico. 7 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝInfiammazione

Biosintesi dei Leucotrieni

COOH CYP2C, 2J COOH Acido arachidonico FLAP 5-LOX CYP3A, 4A, 4F 11,12-EET* OOH COOH COOH CH2OH 20-HETE* 5(S)-HPETE 5-LOX V(lipossigenasi) COOH LTC4 sintasi LTA4 idrolasi OH COOH COOH =/C5H11 S - Cys - Gly LTB4 LTC4 Glu leucotrieni leucotrieni Y-GT Y-GL OH > COOH Cisteinil leucotrieni (CysLTs) C5H11 S - Cys - Gly OH COOH LTD4 Dipeptidasi C5H11 S - Cys leucotrieni LTE4 leucotrieni FIGURA 18-3. Biosintesi dei leucotrieni (LT). LTC4, LTD4 e LTE, sono complessivamente noti come cisteinil(Cys)LT. FLAP, proteina at- tivante 5-LOX; GT, glutammiltranspeptidasi; GL, glutammilleucotrienasi. * Prodotti aggiuntivi comprendono 5,6 -; 8,9 -; e 14,15-EET; e 19-, 18-, 17- e 16-HETE. 8 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ OH OH LTA4 -Infiammazione

Biosintesi dei Prostanoidi

Metabolismo dell'acido arachidonico COOH Acido arachidonico Ciclossigenasi COX-1 COX-2 O COOH PGG2 OOH Perossidasi COX-1 COX-2 O COOH COOH O O COOH OH PGH2 -- PGI2 (prostaciclina) OH TXA2 (trombossano) OH HO OH (lasnop) PGF O COOH COOH O OH PGD2 HO OH PGE2 COOH HO OH PGF2a O 15-deossi-412,14 -PGJ2 FIGURA 18-2. Biosintesi dei prostanoidi. Nei riquadri i nomi dei composti. 9 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ HO COOHInfiammazione

Eicosanoidi: Sede di Produzione e Risposte Biologiche

Metabolismo dell'acido arachidonico AA COX-1 or COX-2 Contitutive Inducible* PGG2 pode PGH2 1 diuresi, natriuresi 1 temperatura corporea PGF20 Utero, midollare renale, piastrine î tono della muscolatura li- scia; luteolisi PGl2 Vasi, corticale renale Į tono della muscolatura li- scia; aggregazione piastrinica 1 flusso ematico renale e fil- trazione glomerulare LTC4 Monociti, eosinofili Î tono della muscolatura li- scia; permeabilità vasale · Fever · Immunomodulation · Bronchoconstrition · Mucus production • Aumento flusso ematico renale · Gastroprotezione

· Vasodilatation · Hyperalgesia · Stops platelet aggregation https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-81-322-2680-2_4 10 ΒΡΕΤΤΙΩΝ UMG Dubium sapientiae initium PGF2a PGI2 TXA2Infiammazione

COX Costitutiva e Inducibile

COX-1 (Costitutiva)

Unknown transcriptional drivers Ubiquitous GI tract Brain Lung Thymus Kidney 1 - Biological functions poorly defined Platelet activation Vascular protection? Cancer progression? Inflammation? Mucus secretion Acid balance Gastric blood flow Salt/water homeostasis Hormone production e.g. ADMA Blood pressure control Inhibition produces side effects of NSAIDS

COX-2 (Inducibile)

NFAT-driven NF-KB/NFAT/MAPK-driven Tumours 1 Pain Inflammation Fever Proliferation Angiogenesis Metastasis Inhibition produces therapeutic effects of NSAIDS

11 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ Sites of inflammationFarmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)

FANS Farmaci Anti- infiammatori Non Steroidei NSAIDS Nons Steroidal Anti Inflammatory Drugs UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ 12Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Classificazione dei FANS

FANS - Farmaci Anti- infiammatori Non Steroidei NSAIDs - nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Inibitori COX non selettivi

• Acido acetilsalicilico
• Diclofenac
• Flurbiprofene
• Ibuprofene
• Indometacina
• Ketoprofene
• Lornoxicam
• Naprossene
• Ketorolac
• Oxaprozin
• Piroxicam

Inibitori COX selettivi

• Celcoxib
• Etodolac
• Etoricoxib
• Lumiracoxib
• Meloxicam
• Nimesulide
• Rofecoxib
• Valdecoxib

13 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝFarmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Meccanismo d'Azione dei FANS

Arachidonic acid COX-1 (Constitutive) COX-2 (Inducible) Platelets - thromboxane A2 (vasoconstriction, platelet aggregation) Gastric mucosa - cyto- protective prostaglandins Kidneys - vasodilatory prostaglandins Endothelial smooth muscle - prostacyclin (vasodilation, platelet inhibition) Inflammatory-mediating prostaglandins COX-1 inhibition COX-2 inhibition . Inhibition of thromboxane-mediated platelet activity, V stroke, MI . Platelet activation and vasoconstriction, ~ stroke, MI Peptic ulcers, GI bleeding . Anti-inflammatory effects . Renal dysfunction Fig. 1 Summary of the effects of cyclooxygenase enzymes and their inhibition. COX = cyclooxygenase Curr Cardiol Rep (2017) 19: 14 UMG Dubium sapientiae initium ΒΡΕΤΤΙΩΝ