Il metabolismo dei lipidi: digestione, assorbimento e destino della dieta

METABOLISMO DEI LIPIDI

ANABOLISMO

• lipogenesi
• colesterologenesi

CATABOLISMO

• lipolisi
• Degradazione dei lipidi
• Sintesi di
  lipidi
• Sintesi del
  colesterolo
• chetogenesi
• ossidazione del
  glicerolo
• ß-ossidazione
• Produzione di
  corpi chetonici

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Catabolismo dei lipidi

Il catabolismo dei lipidi a fini energetici utilizza come substrati gli acidi grassi
che possono derivare da:

• Dieta
• Trigliceridi conservati nel tessuto adiposo e muscolo
• Lipidi di nuova sintesi

Rispetto ai carboidrati, i lipidi sono molecole più ridotte, contengono
principalmente idrogeno e carbonio, e poco ossigeno. La loro ossidazione
rilascia quindi grandi quantità di energia.

Glycerol backbone
CH2-0 -- C-CH2
CH-0 -- C-CH2
11
=0
-C-CH2
sn-3 position
sn-2 position
sn-1 position
3 FA chains
CH3
CH3
CH3
Trigliceride

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-

Fase 1: Digestione e assorbimento dei lipidi

La digestione dei lipidi ingeriti con la dieta avviene nelle bocca, nello
stomaco ma soprattutto nell'intestico, ad opera di enzimi chiamati lipasi.

I prodotti finali della digestione sono:

• Acidi grassi
• Diacilgliceroli
• Lisofosfolipidi (fosfolipide con un solo acido grasso)

La digestione dei lipidi è un processo complesso a causa della loro
insolubilità in acqua e tendenza a formare gocce difficilmente aggredibili
dalle lipasi

Chewing and saliva begins
digestion of fats
Egg
Triacylglycerols
Fatty acids
Stomach turns
triacylglycerols
into diglycerides
and fatty acids
Diglycerides
O
Small intestine
combines bile with
separated fats

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La Bile

La bile è una soluzione acquosa (95% di acqua)
prodotta dal fegato e immagazzinata nella cistifellea,
da cui viene rilasciata nel duodeno, la prima parte
dell'intestino tenue.

La componente organica della bile è composta da:

• Sali biliari, che derivano dagli acidi biliari
  sintetizzati a partire dal colesterolo
• Colesterolo
• Lecitina (fosfolipidi)
• Bilirubina, un prodotto della degradazione
  dell'emoglobina

Goccia di grasso
Lipasi
Il "core"lipidico è inaccessibile alle lipasi
Micelle
00
SALI BILIARI
00
00
a
00
GOCCIOLINE
8
00
00
0
SALI BILIARI
La funzione della bile è quella di emulsionare la gocce di grasso, trasformandole in gocce più piccole e più
facilmente attaccabili dalle lipasi

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Assorbimento dei lipidi

Le lipasi e colipasi intestinali degradano i lipidi presenti
nelle microgocce lipidiche.

Grazie alla loro natura idrofobica, i lipidi possono
attraversare la membrana degli enterociti per diffusione
semplice, senza aver bisogno di specifici trasportatori.

Microgoccia lipidica Micelle
B
Sale biliare
Fosfolipide
Trigliceridi
Lipasi
e colipasi
3
Nanomicella
M
4
m
Monogliceride
Digliceride
Colesterolo
Lisofosfolipide
Acidi grassi
Lume
intestino
tenue
Microvillo
6
Assorbimento
per diffusione
semplice
Enterocita

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Destino dei lipidi della dieta

All'interno degli enterociti gli acidi grassi a
catena lunga vengono convertiti in triacilgliceroli
(TAG) e inseriti insieme al colesterolo della dieta
e specifiche proteine nei chilomicroni.

I
chilomicroni vengono si muovono attraverso il
sistema linfatico ed il flusso sanguigno fino ai
tessuti (muscolo e tessuto adiposo).

A livello dei capillari, la lipoproteina lipasi
extracellulare degrada i TAG dei chilomicroni in
acidi grassi e glicerolo, che entrano nelle cellule
dove possono essere utilizzati per produrre
energia (muscolo) o trasformati nuovamente in
TAG (tessuto adiposo). Il resto dei chilomicroni
arriva al fegato e viene assorbito per endocitosi.

Long-chain
fatty acids
Lingual lipase
Micelle
Enterocytes
Gastric lipase
Fatty acid
Glycerine
Fatty acid
Fatty acid
-
Bile acid
Pancreatic lipase
D
Fatty tissue and
muscles
Chylomicrons
Blood
Lymphs
Reesterification to
triglycerides
Assorbimento acidi grassi a catena lunga

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Destino dei lipidi della dieta: acidi grassi a catena corta e media

Gli acidi grassi a catena corta e media vengono invece immessi direttamente nel sangue, dove viaggiano
legati alla proteina albumina e raggiungono il fegato. Nel fegato possono essere utilizzati per produrre
energia oppure vengono allungati per essere inseriti nei TAG.

Medium-chain
fatty acids
Lingual lipase
Gastric lipase
Enterocytes
Albumin
Blood
Liver
Glycerine
Fatty acids
Fatty acids
Fatty acids

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Mobilizzazione dei TAG immagazzinati nel tessuto adiposo

Gli acidi grassi contenuti nei TAG vengono mobilizzati dal tessuto adiposo per raggiungere gli altri tessuti
in risposta a regolazione ormonale mediata dal glucagone e dall'adrenalina, che aumentano in risposta a
bassi livelli di glucosio.

celule adiposa
nuclei
membrana cellulare
Tessuto adiposo
Mitocondri
goccia di lipidi
Nucleo
Citoplasma
H

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Regolazione ormonale della degradazione dei trigliceridi

Il glucagone si lega al suo recettore presente sulla
membrana degli adipociti e stimola la produzione
di AMP ciclico (cAMP), un secondo messaggero
che attiva la degradazione dei trigliceridi
conservati nelle gocce lipidiche (lipolisi).

Gli acidi grassi rilasciati entrano nel sangue, dove
vengono trasportati legati all'albumina fino alle
cellule muscolari, dove vengono utilizzati per
produrre energia.

Glucagone
Adenilil
ciclasi
1
Recettore
Gs
2
ATP
CAMP
1
CGI-58
CGI-58
5
4
PKA
<--
3
ATGL
P
P
10
6
P
Perilipina
P
Triacilglicerolo
7
P
Diacilglicerolo
HSL
>
ATP
Goccia lipidica
9
CO2
Monoacilglicerolo
Albumina
del siero
Adipociti
8
Glicerolo
Miocita
MGL
Flusso sanguigno

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P
HSL
ß ossidazione,
ciclo dell'acido
citrico, catena
respiratoria
11
Lipasi
ormone-
sensibile
P
Trasportatore
degli acidi
/grassi
>
Acidi grassiU
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Fase 2: Lipolisi

La lipolisi avviene ad opera di tre enzimi distinti:

• ATGL (lipasi dei trigliceridi), che stacca il primo acido grasso dai ATGL
  TAG producendo diacilglicerolo (DAG)
• HSL (lipasi ormone sensibile), che stacca il secondo acido grasso dal
  DAG producendo monoacilglicerolo (MAG)
• MGL (MAG lipasi), che stacca l'ultimo acido grasso, rilasciando la
  molecola di glicerolo.

TAG
Triacilgliceroli
TAG
Diacilgliceroli
DAG
DAG
HSL
Monoacilgliceroli
MAG
sn-2
sn-1
MGL
3 x
G + 3 FA
G
FA
Glicerolo
Acidi grassi

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sn-2,3
sn-1,3
MAGU
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Trasportatori degli acidi grassi

Dopo aver raggiunto le cellule muscolari, gli acidi grassi
entrano all'interno delle cellule utilizzando dei trasportatori
degli acidi grassi, tra cui FABP (proteina che lega l'acido
gasso), FATP (proteina che trasporta l'acido grasso) e
FAT/CD36 (traslocasi dell'acido grasso).

Questi
trasportatori
(proteine)
sono
inducibili con
l'esercizio fisico (endurance) e la dieta (povera di
carboidrati).

L'allenamento di endurance fa aumentare il numero dei
trasportatori e quindi l'ingresso degli acidi grassi,
aumentando la capacità di produrre energia dai lipidi.

albumin
Interstitial space
FA
FA
FABP
pm
FATP
FAT/CD36
W
FA
FABP
C
CoA
cytoplasm
CoA
ACBP
Acyl-CoA
acylation
oxidation
esterification
signal
transduction

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METABOLISMO DEI LIPIDI

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• lipogenesi
• colesterologenesi

CATABOLISMO

• lipolisi
• Degradazione dei lipidi
• Sintesi di
  lipidi
• Sintesi del
  colesterolo
• chetogenesi
• ossidazione del
  glicerolo
• ₱-ossidazione
• Produzione di
  corpi chetonici

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Ossidazione del glicerolo nella glicolisi

Il glicerolo viene ossidato per entrare nella glicolisi

CH2OH
CH2OH
CH2OH
HC=0
ATP
ADP
NAD+
NADH + H+
ČHOH
CHOH
C=0
CHOH
glicerolo
chinasi
glicerolo 3-fosfato
deidrogenasi
-
CH2OH
CH2OPO32-
CH2OPO32
triosio fosfato
isomerasi
CH2OPO32-
glicerolo
glicerolo
3-fosfato
diidrossiacetone
fosfato
gliceraldeide
3-fosfato
ossidazione del glicerolo
Il glicerolo viene utilizzato prevalentemente a livello del fegato e del rene.
Può essere anche usato come precursore per la gluconeogenesi

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glicolisi
ciclo di KrebsU
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Ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri

Gli acidi grassi vengono ossidati nei mitocondri
attraverso la ß-ossidazione

Membrana
esterna
Spazio
intermembrana
Membrana
interna
Creste
Matrice

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Attivazione dell'Acido grasso in Acil-CoA

Gli acidi grassi che entrano nella cellula (muscolare) non sono in grado di traslocare nei mitocondri, ma
hanno bisogno di essere attivati tramite aggiunta del CoA, che è l'attivatore sia dei gruppi acetili (Acetil-
CoA) che dei gruppi acili (come gli acidi grassi).

La reazione di attivazione avviene nel citoplasma e richiede:

• ATP
• Coenzima A (CoASH)

Acido grasso + ATP + CoASH -> Acil-CoA + AMP + PP;

/
Acido grasso
R-C
O
Acil-CoA
sintetasi
O
R-C
Acil-CoA
S-CoA

Una volta attivati, gli acil-CoA a catena corta o media possono attraversare direttamente la membrana
mitocondriale, gli acidi grassi a catena lunga hanno bisogno di un trasportatore.

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Shuttle della carnitina

Sulla
membrana
mitocondriale
esterna,
l'enzima carnitina aciltransferasi I (CPT1)
rimuove il CoA e aggiunge una molecola di
carnitina,
un
amminoacido
non
proteinogenico. L'acil-carnitina entra nella
matrice
mitocondriale
attraverso
il
cotrasportatore
acil-carnitina/carnitina
presente
nella
membrana
mitocondriale
interna. All'interno della matrice la carnitina
aciltransferasi II (CPT2) trasferisce il gruppo
acilico
dalla
carnitina
al
CoA
intramitocondriale, riformando l'acil-CoA.
L'ingresso dell'acile nel mitocondrio è la tappa
di controllo dell'ossidazione degli acidi grassi

CH3
CH3
OH
CH3-N+ CH2-CH-CH2-COO-
Carnitine
Membrana mitocondriale
esterna
Membrana mitocondriale
interna
Citosol
Spazio
intermembrana
Matrice
Carnitina
aciltransferasi II
O=0
/
Carnitina
S-CoA
R-C
0=0
CoA-SH
CoA-SH
Carnitina
Trasportatore
Carnitina
aciltransferasi I
Inibita dal Malonil-CoA, primo
intermedio della biosintesi degli
acidi grassi

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0=0
S-CoA
Carnitina