Cenni di Anatomia del Pancreas, complicanze macrovascolari del diabete

Cenni di Anatomia del Pancreas

Leonard Thompson, Toronto, Canada (1922): primo paziente a ricevere insulina per il trattamento del diabete di tipo 1. Vive per altri 9 anni e muore per infezione batterica.

CENNI DI ANATOMIA DEL PANCREAS Il pancreas è una ghiandola a funzione sia esocrina che endocrina. Ha una lunghezza di 15-20 cm, un peso di circa 80 g ed è situato nel retro peritoneo. È costituito da una testa che si estende per circa il 30% della lunghezza, ed un corpo/coda (~70%). La PORZIONE ESOCRINA del pancreas costituisce circa l'85% dell'organo ed è di tipo tubulo- acinosa composta, secernente il succo pancreatico, con funzioni digestive.

Secrezioni Pancreatiche Esocrine

Elettroliti

• Cationi: ioni Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+
• Anioni: ioni HCO3-, CI-

Enzimi

• Amilasi
• Lispasi
• Esterasi
• Tripsina
• Tripsinogeno

Circa il 2% è composto da tessuto ghiandolare, organizzato in forma di isolotti cellulari rotondeggianti a funzione endocrina (isole di Langerhans), costituiti da cellule poco più piccole di quelle degli acini ghiandolari e disposte in cordoni indipendenti dal sistema tubulo-acinoso.

Vascolarizzazione ed Innervazione Pancreatica

• Il pancreas ha una ricca irrorazione ematica proveniente da rami dell'ARTERIA CELIACA e dell'ARTERIA MESENTERICA SUPERIORE.
• Le ARTERIE PANCREATICO-DUODENALI superiori anteriore e posteriore nascono come rami dell'arteria gastroduodenale, decorrono in un solco tra la testa del pancreas e il duodeno ed emettono rami per entrambi gli organi.
• L'ARTERIA SPLENICA che dà origine a numerosi piccoli rami e a 3 grandi vasi: Pancreatica dorsale Pancreatica magna
• Pancreatica caudale
• Il drenaggio venoso defluisce tutto nel sistema venoso portale: Le vene pancreatiche drenano la coda e il corpo del pancreas e si immettono nella vena splenica.
• L'organo è connesso al sistema nervoso autonomo mediante il nervo vago (sistema parasimpatico) e i plessi intorno alle arterie (sistema simpatico).

Pancreas Endocrino

Isole di Langerhans

La funzione endocrina del pancreas è svolta da aggregati di cellule disperse nel parenchima pancreatico e chiamate ISOLE PANCREATICHE o DI LANGERHANS. Il loro numero totale approssimativo è compreso tra 200.000 e 1.800.000 (1-2% della massa pancreatica). Presentano un diametro fra i 75 e i 560 um nell'uomo adulto, con una netta prevalenza di quelle di piccole dimensioni (fra i 75 e i 175 um). Le isole sono costituite da 3 tipi principali di cellule endocrine:

• Celle alfa (20%, secernenti glucagone)
• Cellule beta (75%, secernenti insulina)
• Cellule delta (5%, secernenti somatostatina)

Cellule Alfa-Pancreatiche

Le cellule alfa producono il GLUCAGONE, ormone di natura polipeptidica che agisce sul metabolismo degli zuccheri, promuovendo la glicogenolisi nel fegato e favorendo il passaggio di glucosio nel sangue: vale quindi ad elevare la glicemia. Il glucagone ha un'intensa azione lipolitica sul tessuto adiposo con conseguente liberazione in circolo di acidi grassi non esterificati.

Cellule Beta-Pancreatiche

Le cellule beta elaborano l'INSULINA, ormone che agisce in antagonismo al glucagone, abbassando la glicemia, favorendo la glicogenosintesi a livello del fegato e l'utilizzazione del glucosio nei muscoli e altri tessuti periferici. I più importanti organi bersaglio dell'insulina sono: fegato, tessuto adiposo, muscoli e sistema nervoso centrale (centro della sazietà dell'ipotalamo).

Cellule Delta-Pancreatiche

Le cellule delta sono in piccola percentuale nelle isole e secernono ormoni polipeptidici del tipo della SOMATOSTATINA, ormone ad attività inibitoria, che vale ad equilibrare la secrezione del glucagone e dell'insulina prodotte dalle altre cellule endocrine pancreatiche.

Fisiologia dell'Insulina

INSULINA = peptide di piccole dimensioni (51 aminoacidi [aa]) È composta da 2 catene aminoacidiche (A e B) unite fra loro da ponti disolfuro.

• La catena A è formata da 21 aa
• La catena B è di 30 aa

Sintesi dell'Insulina

La trascrizione del gene dell'insulina da origine al precursore PRE-PROINSULINA, a singola catena aminoacidica. La rimozione di un peptide segnale a livello del reticolo endoplasmico porta alla formazione della PROINSULINA. La rimozione del peptide di connessione C (peptide C) ad opera delle endopeptidasi porta alla formazione dell'INSULINA MATURA.

Insulina, Proinsulina e C-Peptide

1. Sintetizzata sui ribosomi sotto forma di PROINSULINA, viene trasferita dalle cisterne del reticolo endoplasmatico all'apparato di Golgi
2. La proinsulina viene quindi frammentata per formare INSULINA e PEPTIDE C, che vengono accumulati nelle vescicole del complesso di Golgi, dove l'insulina e il peptide C cristallizzano
3. In seguito all'arrivo di segnali specifici provocati da un aumento della glicemia, il contenuto di queste vescicole viene riversato per esocitosi attraverso la membrana plasmatica nel sangue.

Peptide C

• Piccola catena poliaminoacidica che collega le catene A e B della proinsulina.
• Ha un'azione strutturale sulla maturazione dell'insulina, facilitando "il folding" della proteina.
• Viene conservato in granuli.
• La sua concentrazione nel sangue riflette la quantità di insulina prodotta (in rapporto 1:1) e dunque l'attività delle cellule beta. L'insulina ha un'emivita molto breve (qualche min), quindi si preferisce il peptide C, che è più stabile.
• Non ha attività biologica conosciuta (almeno finora).

Fegato

• Stimola l'ossidazione del glucosio e determina l'incremento del trasporto di glucosio all'interno delle cellule mediante trasportatori di membrana (proteina GLUT2).
• Promuove la conservazione del glucosio sotto forma di GLICOGENO.
• Il glucosio entrato nella cellula viene fosforilato a glucosio 6-fosfato, dando avvio alla GLICOLISI per la produzione di energia.
• Inibisce la GLICOGENOLISI (degradazione di glicogeno con rilascio di glucosio).
• Inibisce la GLUCONEOGENESI (sintesi di nuovo glucosio).

Muscolo Striato

• Stimola il trasporto intracellulare di glucosio (mediante la proteina GLUT4).
• Promuove la conservazione del glucosio sotto forma di glicogeno.
• Stimola l'assunzione di aa, soprattutto di quelli essenziali (Leu, Val, Tyr, Trp e lle), stimolando la sintesi proteica (azione anabolica).
• Inibisce la proteolisi e l'esportazione degli aa (azione anticatabolica).
• A livello del muscolo, il glucosio è internalizzato nelle cellule e depositato sotto forma di glicogeno per l'attivazione della glicogeno sintetasi.

Tessuto Adiposo

Tra le attività principali:

• Stimola il trasporto del glucosio negli adipociti.
• Promuove la conversione del glucosio in TRIGLICERIDI e ACIDI GRASSI.

Fattori Stimolanti la Secrezione Insulinica

• Aumento del glucosio nel sangue (glicemia)
• Aumento degli aminoacidi nel sangue
• Aumento di acidi grassi liberi nel sangue
• Aumento di corpi chetonici nel sangue
• Fattori ormonali (ormoni peptidici gastrointestinali come il GIP, la colecistochinina e il glucagon-like peptide o GLP-1) - incretine (aumentano l'attività secernente delle cellule beta)

Fattori Inibitori della Secrezione di Insulina

• Diminuzione della glicemia
• Diminuzione di aminoacidi nel sangue
• Diminuzione di acidi grassi liberi sierici
• Fattori ormonali: Cortisolo, Somatostatina, Epinefrina (adrenalina)

Trasportatori del Glucosio

TRASPORTATORI DEL GLUCOSIO = Proteine di membrana che trasportano il glucosio dallo spazio intercellulare all'interno della cellula. Esistono 2 classi di trasportatori di glucosio:

Trasporto Attivo Secondario

Cotrasporto di Na-Glucosio

• SGLT1 (aumento dell'assorbimento di glucosio nell'intestino e nei tubuli
• renali)
• SGLT2 (aumento dell'assorbimento di glucosio nei tubuli renali)

Diffusione Facilitata Tramite Trasportatore di Membrana GLUT

Na-indipendente

• GLUT1 (placenta, cervello, colon, globuli rossi)
• GLUT2 (cellule beta)
• GLUT3 (come GLUT1)
• GLUT4 - muscoli e nel tessuto adiposo
• GLUT5 - digiuno e sperma
• GLUT6 - pseudogene
• GLUT7 - trasportare G6P nel fegato

Regolazione della Secrezione Insulinica

• Il 50% dell'insulina totale secreta dal pancreas in un periodo di 24 ore viene secreta in condizioni basali.
• Il resto è secreto in risposta all'assunzione di cibo.
• Il normale profilo secretorio dell'insulina è caratterizzato da una serie di impulsi secretori. L'insulina ha un effetto ipoglicemiazante
• L'insulina viene rilasciata a seguito dell'assunzione di cibo (carboidrati). Risposta rapida, quasi immediata.
• Nel sangue viene rilasciata anche una pari quantità di peptide-C. Si innalza contemporaneamente all'insulina.
• In risposta all'azione dell'insulina, la concentrazione di glucosio del sangue diminuisce.

Metabolismo dell'Insulina

CIRCOLAZIONE Libera nel plasma EMIVITA 5-8 minuti RILASCIO BASALE 0-5 unità/ora QUANTITÀ TOTALE GIORNALIERA 30 unità METABOLISMO Fegato e reni

Una delle principali funzioni del pancreas endocrino è quella di controllare il metabolismo del glucosio. Il rilascio di insulina da parte delle cellule beta induce il trasporto di glucosio dallo spazio intercellulare (sangue) all'interno delle cellule. Come conseguenza, i livelli di glicemia nel sangue si riducono per effetto dell'azione insulinica. Il DIABETE o DIABETE MELLITO (DM) comprende un gruppo di disordini metabolici caratterizzati da IPERGLICEMIA, associata ad alterato metabolismo glucidico, lipidico e proteico, come risultato di una difettosa sintesi di insulina, una sua alterata azione, o entrambe.

• Il diabete è una patologia CRONICA caratterizzata da un'elevata concentrazione di glucosio nel sangue, a sua volta indotta dall'incapacità delle cellule periferiche dell'organismo di utilizzare il glucosio, che perciò si accumula nel sangue.
• Tale incapacità può essere dovuta alla mancanza di insulina, oppure all'incapacità da parte delle cellule periferiche di riconoscere e rispondere all'insulina (insulino-resistenza).
• L'INSULINA è un ormone prodotto dalle cellule beta-pancreatiche, la cui funzione è quella di stimolare l'ingresso e l'utilizzo del glucosio dal sangue verso l'interno delle cellule, soprattutto del tessuto muscolare, adiposo ed epatico.
• Se l'insulina manca, o se le cellule del muscolo e del tessuto adiposo non vi rispondono, il glucosio non entra nelle cellule periferiche e si accumula nel sangue, raggiungendo livelli anomali (iperglicemia) e causando diverse disfunzioni metaboliche.