Metabolismo dei singoli amminoacidi: vie e reazioni enzimatiche

22 aprile 2024

Metabolismo dei singoli amminoacidi

Aspartato e glutammato

Aminoacidi non essenziali e glucogenici - in equilibrio rispettivamente con ossalacetato e a-chetoglutarato - possono formare le rispettive amidi asparagina e glutammina incorporando ammoniaca.

Formazione asparagina

sintetizzata da aspartato e glutammina:

• glutammina cede gruppo ammidico all'aspartato - catalizzato da asparagina sintetasi dipendente da glutammina (richiede E fornita da ATP).

Asparagina può essere riconvertita in aspartato con asparaginasi (enzima idrolitico)

Cellule tumorali non sono in grado di sintetizzare asparagina (necessaria per sintesi proteica) - fornita da cellule normali, che la sintetizzano dall'acido aspartico - possibile controllare crescita di alcuni tumori con asparaginasi: idrolizza asparagina in aspartato e ammoniaca

• sottrae ammide a cellule tumorali bloccandone lo sviluppo

Formazione glutammina

1. Per transaminazione, glutammina può cedere gruppo amminico a vari chetoacidi + formare a-chetoglutarammato
2. Idrolizzato ad a-chetoglutarato e ammoniaca - con specifica deamminasi

a-chetoglutarammato aumenta fino a 10 volte nel liquido cerebrospinale dei pazienti in coma epatico - riveste notevole interesse nella patogenesi della encefalopatia da intossicazione da ammoniaca.

Glutammina può essere convertita in acido glutammico con glutamminasi (enzima idrolitico abbondante in fegato e reni)

Glutammato (prodotto per azione reversibile a carico della glutammico deidrogenasi [n. 5]):

1. nel tessuto nervoso per decarbossilazione catalizzata da glutammato decarbossilasi (PLP dipendente) forma il y-amminobutirrato (GABA), neurotrasmettitore
2. GABA trasformato in semialdeide succinica per azione di una transaminasi: trasferimento del gruppo amminico all'a-chetoglutarato
3. Semialdeide succinica ossidata in succinato, con semialdeide succinica deidrogenasi [oppure, con lattico deidrogenasi, può essere ridotta in y-idrossibutirrato]

Processo nel tessuto nervoso alternativo al ciclo di Krebs per trasformazione a-chetoglutarato -> succinato

Alanina

È uno degli aminoacidi che si trovano più concentrati nell'organismo - genera forma di scambio biochimico importante tra muscolo e fegato, un po' come ciclo di Cori (attività reverse di isoenzimi della ALT) - ciclo glucosio-alanina che può essere usato dall'organismo durante il digiuno quando proteine muscolari sono degradate per trarre E dagli AA

Allontanamento e gestione dell'N da parte del fegato - sottoforma di urea. Gluconeogenesi = non è reverse della glicolisi perchè piruvico utilizzato nella gluconeogenesi non è glucidico ma deriva da altre sorgenti, come acido lattico.

Cisteina

Ricavata da omocisteina e serina con 2 reazioni catalizzate da cistationina sintetasi e cistationinasi (PLP dipendenti).

Sintesi prevede attivazione della metionina - zolfo sulla cisteina è lo zolfo della metionina, ma la parte residuale della cisteina deriva soprattutto da serina, che differisce per un ossidrile al posto del sulfidrile

1. Metionina interagisce con ATP, che lascia gran parte della sua struttura - lascia AMP allo zolfo della metionina per formare SAM = classico importante donatore di gruppi metilici
2. Donando gruppo metilico, si trasforma in SAO (S-adenosil-omocisteina), che sgancia adenosina e rimane come omocisteina = a-aminoacido con gruppo sulfidrilico esposto (a differenza di metionina che ha S bloccato da gruppo metilico) - ricorda da vicino cisteina
3. Omocisteina non si trasforma in cisteina per eliminazione di 1C, ma deve interagire con serina, per condensazione - generazione cistiationina con cistiatonina sintasi
4. Ponte zolfo per generare cisteina, lisi e rilascio gruppo aminico - formazione di a-chetobutirrato - azione della cistationina liasi

Possibilità, con cofattore metilene-THE, di riconvertire omocisteina in metionina, attraverso metionina sintasi - metionina è aminoacido essenziale (perché comunque omocisteina deriva da metionina), ma ne permette recupero. THF ha nella sua via di eventuale riconversione a metil-THF intermedio = 5,10-metilenTHF, intermedio di trasformazione da dUMP a dTMP, essenziale per corretto assetto del DNA.

S-adenosil-metionina = SAM - triplicità di configurazione del gruppo zolfo, che di solito può generare 2 legami: così il gruppo metilico diviene altamente instabile e facilmente rilasciabile. Quando si stacca zolfo, si forma S-adenosil-omocisteina - percorso reversibile.

Correlazione metabolismo del folato e forme intermedie di cofattori, metabolismo di metionina e cisteina, ruolo intermedio dell'omocisteina e contemporaneo equilibrio di mantenimento del DNA.

Importanza del folico come versatile agente cofattore di trasferimenti di unità monocarboniose - azione di alcune sostanze ad attività inibitoria:

• sulfanilamidici come agenti antibatterici;
• metotrexato: inibitore e competitivo del tetraidrofolato - uno dei + efficaci agenti chimici antitumorali tuttora usati, interferendo con corretta attività del tetraidrofolato e quindi con corretta sintesi del DNA

B12 è cofattore essenziale con folico nella conversione della omocisteina, e quindi in una delle vie di recupero dell'omocisteina - un innalzarsi dell'omocisteina è indice precoce di disagio del metabolismo proteico e del DNA - grande attenzione nei dosaggi dell'omocisteina come marker di disagio sistemico e molto interesse riguardo all'esordio di patologie cardiovascolari - omocisteinemia per molti anni grande attenzione nella diagnostica di laboratorio

Anomalie degli enzimi

1. Deficienza congenita di cistationina sintetasi produce omocistinuria - omocisteina che si accumula è ossidata a omocisteina - si accumula nel sangue e eliminata con urine - pazienti che presentano elevato contenuto ematico di omocisteina, metionina e omocisteina + grave sintomatologia dovuta ad anomalie del collagene (deformazione di articolazioni e ossa e dislocazione delle lenti dell'occhio), probabilmente dovute a anomalie dei legami crociati -S-S- per sostituzione della omocisteina alla cisteina.
2. Anomala conformazione congenita della cistationinasi - implica diminuita affinità per PLP = diminuita attività enzimatica - accumulo di cistationina e cistationinuria

Catabolismo della cisteina

• Ossidazione a piruvato

1. Cisteina diossigenasi - cisteina subisce ossidazione in corrispondenza del gruppo SH - cistein-sulfinato
2. Transaminato in 3-sulfinil-piruvato con GOT (glutammato ossalacetato transaminasi)
3. Demolito in piruvato + solfito [cisteina può essere trasformata in piruvato anche con cisteina desulfidrasi]
4. Solfito ossidato a solfato con solfito ossidasi - solfato utilizzato per sintesi dei glicosaminoglicani e solfatidi + nel fegato formazione di esteri solforici di alcoli, fenoli e steroli. Eccesso di solfato escreto con urine

Formazione di esteri solforici costituisce (come glucuronazione e coniugazione con glicina) = processo di detossificazione epatica

Deficienza congenita di solfito ossidasi - gravi alterazioni neurologiche e morte precoce (probabilmente la causa è accumulo di solfito piuttosto che mancanza di solfato)

Sintesi del glutatione (y-glutamil-cisteinil-glicina)

2 reazioni (entrambi gli enzimi richiedono ATP):

1. Glutammato + cisteina -> y-glutamil-cisteina - da y-glutamil-cisteina sintetasi
2. y-glutamil-cisteina + glicina -> glutatione - da glutatione sintetasi

Glutatione - sintetizzabile a partire da glutammato, cisteina e glicina con intervento dell'ATP, per generare molecola che ha pto di attività specifica nell'esposizione del gruppo sulfidrilico donato da cisteina. Nel meccanismo di azione spesso si può scrivere GSH - glutatione ridotto sfrutta potenzialità ossidoriduttive del gruppo sulfidrilico per generare ponte disolfuro tra 2 molecole di glutatione - possono ossidarsi per generare glutatione nella forma ossidata GS-SG, dimero del glutatione.

• Formazione della taurina = componente degli acidi biliari

Procede dal cistein-sulfinato con vie alternative.