Farmacologia generale: farmacocinetica e farmacodinamica

Farmacocinetica e Farmacodinamica

Farmacologia generale
Farmacocinetica
E' la scienza che studia
ciò che il corpo fa al
farmaco.
Farmacodinamica
E' la scienza che studia
ciò che il farmaco fa al
corpo.

Fasi della Farmacocinetica

Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
EscrezioneFarmacocinetica

Interesse Farmacologico e Medico

Interesse farmacologico
Interesse medico
Modalità di somministrazione
Dosi da utilizzare
Frequenza nelle somministrazioni
Situazioni fisiologiche
Situazioni patologiche
Situazioni genetiche
Migliorare azione terapeutica
Evitare l'insorgenza di fenomeni tossici

Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione

ASSORBIMENTO
plasma
tessuti
libero
-
legato
legato
libero
metaboliti
1
I
DISTRIBUZIONE
escrezione
biotrasforma lione
METABOLISMO E ELIMINAZIONE

Vie di Somministrazione ed Eliminazione dei Farmaci

Principali vie di somministrazione e di
eliminazione dei farmaci
Via di
somministrazione
Assorbimento e distribuzione
Eliminazione
Sistema
biliare <
A
w w w dm)
Sistema
portale
Fegato
Rene
> Urina
Metabciti
Orale o rettale
> Intestino
> Feci
Percutanea
Pelle
Intravenosa
PLASMA
Seno, ghiandole
sudorpara
>
Latto.
sudore
Intramuscolare
>Muscolo
Cervello
Placenta
Intratecale
> CSF
Feto
Inalazione
Polmone
Aria
espirata

Curve della Concentrazione Plasmatica nel Tempo

CURVE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA NEL TEMPO
Si eseguono prelievi di sangue in tempi definiti per determinare la
concentrazione di farmaco
Concentrazione (pg/ml)
CMT=conc minima
tossica
Cmax
B
Range
terapeutico
intensità
1
CMA=conc minima
attiva
1
1
durata
O Tmax
A
C
D
tempo per
raggiungere
la Cmax
Tempo (ore)
Tà tempo necessario perché la
concentrazione
plasmatica si riduca della metà
Cmax: dipende dalla dose e dalla velocità di assorbimento
Tmax: correlato alla velocità di assorbimento

Concentrazione Plasmatica in Base alla Via di Somministrazione

80
via venosa
concentrazione plasmatica (ng/l)
@ 60
via intramuscolare
@ 40
via orale
$20
0
0
6
12
18
24
tempo (ore)

Decorso Temporale della Concentrazione del Farmaco

A
+ intervallo di sommi-
nistrazione
tempo
concentrazione plasmatiche
B
accumulo:
la sostanza introdotta non è
completamente eliminata durante
fintervalo di somministrazione
equilibrio di accumulo (steady state):
l'introduzione e l'eliminazione dela
sostanza sono identici durante l'inter-
vallo di somministrazione
M
D
Css =
(T x CI)
+
4
+
tempo
D. Decorso temporale della concentrazione del farmaco con assunzione irregolare
livello
terapeutico
desiderato
+
1
tempo

Biodisponibilità e Vie di Somministrazione

Biodisponibilità
Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non
modificato che raggiunge la circolazione sistemica a
seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via
Vie di somministrazione e biodisponibilità

• Endovenosa
  100%
• Intramuscolare
  ≤ 100%
• Sottocutanea
  ≤ 100%
• Orale
  <100%
• Rettale
  < 100%
• Inalatoria
  < 100%
• Transdermica
  ≤ 100%

Diffusione Passiva dei Farmaci

LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI DIFFONDE PER
DIFFUSIONE PASSIVA
0
+
0
+
0
0
0
0
+
0
ambiento
idrofilo
farmaci
idrofili
C
farmaci
lipofili
0
ambiente
lipofilo

Coefficiente di Ripartizione

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
E' importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio:
COEFFICIENTE DI
[F] nella fase oleosa
=
RIPARTIZIONE
[F] nella fase acquosa
Se > 1
Se < 1
F lipofilo e diffonde facilmente
F idrofilo e non diffonde facilmente
Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni,
per esempio:
· per metabolizzazione del farmaco
· il coefficiente varia a seconda del pH dell'ambiente

Destino delle Forme Farmaceutiche Orali

Capsule,
granulati
Capsule,
Sospensioni, ecc.
disgregazione
disgregazione
compresse
Granuli
particelle primaria
diss luzione
Farmaco in soluzione
nel sito di assorbimento
soluzioni
Destino delle forme
farmaceutiche orali
Farmaco assorbito

Fattori che Influenzano l'Assorbimento Orale

Fattori che influenzano l'assorbimento orale
Dipendenti
dall'individuo:
anatomia, fisiologia,
patologie gastro-
intestinali
.
Motilità e rimescolamento nel tratto GI
· Presenza e tipo di alimenti
· Passaggio attraverso la parete del tratto GI
· Flusso ematico al tratto GI
· Tempo di svuotameno gastrico
· Eliminazione presistemica
· Variazioni del pH
· Patologie (m. di Crohn, diarrea)
· Assunzione di farmaci
Dipendenti dal farmaco
.
Disintegrazione della formulazione orale
· Dissoluzione delle particelle
· Stabilità chimica del farmaco
· Stabilità del farmaco agli enzimi digestivi

Somministrazione Orale: Pro e Contro

SOMMINISTRAZIONE ORALE
per os"
PRO
· Assorbimento relativamente veloce.
· Non dolorosa (solitamente).
· Facile.
· Sicura.
· Non necessita di attrezzature o aiuti.
· La maggior parte dei farmaci
possono essere dati oralmente.
· pillole, compresse, capsule, sciroppi,
infusi, elisir, cachet etc ..
CONTRO
· Assorbimento non molto veloce.
· Alcuni farmaci vengono distrutti nel
tratto gastro-intestinale (insulina, ormoni
pepti).
· Assorbimento del farmaco variabile.
· Può causare dolore gastro-intestinale.
· Non adatta ai pazienti non cooperativi,
che vomitano o incoscienti.
· PRIMO PASSAGGIO attraverso il
fegato

Somministrazione Sublinguale

Somministrazione sublinguale
rapido assorbimento
evita l'effetto di primo passaggio epatico
Svantaggi: sapore e necessità di tenerla in situ per un certo intervallo
di tempo e di non masticarla o ingerirla
nitrati
alcuni antiipertensivi
antidolorifici

Somministrazione Rettale

Somministrazione rettale
Superior
rectal vein
Portal drainage
of blood
Middle
rectal vein
Longitudinal
muscle
Levator
ani
Submucous
venous plexus
Inferior
rectal vein
External
anal sphincter
Systemic
drainage
of blood
Skin
Figure 7.10 Structure and perfusion of the rectum

Vie di Somministrazione Parenterali

Endovenosa

ENDOVENA
-100% assorbimento
„effetti immediati
„utilizzata in emergenza
„possono essere iniettati
grossi volumi
aumentato rischio di
effetti collaterali
-l'infusione
deve
essere lenta
non utilizzabile per
sostanze
oleose
o
insolubili

Intramuscolo

INTRAMUSCOLO
assorbimento
rapido
per soluzioni acquose
„si
possono
utilizzare
volumi moderati
utilizza
per
somministrare sostanze
oleose
non utilizzabile se il
pz. è in terapia con
anticoagulanti

Sottocutanea

SOTTOCUTANEA
assorbimento
rapido
per le soluzioni acquose
Lè utilizzata per soluzioni
insolubili e per l'impianto
di pellet solidi
non utilizzabile
grossi volumi
per

Impianti Sottocutanei

Impianti sottocutanei
Norplant
Jadelle
Silastic medical
adhesive
Silastic tubing
34 mm
LNg
36 mg
75 mg
free
crystals
crystals
embedded
1
in copolymer
2.4 mm
2.4 mm
43 mm

Distribuzione dei Farmaci

DISTRIBUZIONE
La DISTRIBUZIONE è quel processo che serve a portare il farmaco ai differenti
organi e tessuti includendo fra questi anche la sede dell'azione terapeutica. Ne
determina quindi sia l'effetto terapeutico che la velocità di eliminazione.
Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica significativamente
il processo di distribuzione di farmaci e composti endogeni

Caratteristiche della Distribuzione

DISTRIBUZIONE
- caratteristiche del farmaco (lipofilia,
dimensioni, ecc.)
- grado di perfusione tessutale
- percentuale di acqua
corporea (> nei giovani rispetta agli
adulti)
PERFUSIONE TESSUTALE:
1) altamente perfusi = fegato, cuore,
rene, milza, polmone, sistema nervoso
centrale
2) mediamente perfusi = muscolo, cute
3) scarsamente perfusi = osso, grasso
lungs
1%
heart
8%
800
cardiac muscle
0.4%
4500
kidneys
0.3%
£550
brain
2%
750
stomach, liver, intestine,
spleen 3.5%
40-50
skin
7%
20-00
skeletal muscles
43%
10
adipose tissue
15%
10
connective tissue
7%

Grado di Vascolarizzazione e Flusso Ematico

Grado di vascolarizzazione ed
entità del flusso ematico
· Entro i primi minuti dalla
somministrazione: farmaco in maggior
concentrazione nei tessuti ed organi
maggiormente irrorati:
- cervello
- cuore
- fegato
- reni· Successivamente: più lenta e
graduale cessione del farmaco da
queste sedi verso:
- muscoli
- maggior parte dei visceri
- cute
- tessuto adiposo
Ad una prima fase di distribuzione ne segue
quindi una seconda, più ampia e completa, alla
fine della quale il farmaco sarà uniformemente
presente nella massa corporea.

Volume di Distribuzione (Vd)

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE
Il volume calcolato dal rapporto tra dose di farmaco somministrata
e concentrazione plasmatica misurata non è uguale al volume
dell'acqua corporea, ma è un volume di distribuzione
apparente che dipende dalle caratteristiche del farmaco
(coefficiente di ripartizione, legame alle proteine plasmatiche,
affinità per i tessuti (Kp)
Si definisce VOLUME DI DISTRIBUZIONE (Vd) il volume
apparente nel quale il farmaco è distribuito.
Vd = Dose/Cp

Volume di Distribuzione e Compartimenti Corporei

VOLUME DI DISTRIBUZIONE
Volume
intra-
cellulare
28 litri
Acqua
intra-
cellulare
Volume
totale
42 litri
Acqua
interstiziale
10 litri
Volume
extra-
cellulare
14 litri
Plasma
4 litri
I farmaci liposolubili entrano
nelle cellule
I farmaci ionizzati rimangono
nel fluido extracellulare
I farmaci fortemente legati
alle proteine plasmatiche e
quelli con un alto peso
molecolare rimangono nel plasma
L

Interpretazione del Volume di Distribuzione

VOLUME DI DISTRIBUZIONE
Il Vo indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti
Un VD < 5 litri indica che il farmaco è sequestrato nel
plasma
Un Vo < 15 litri indica che il farmaco si distribuisce ai
liquidi extracellulari
Un VD > 15 litri indica che il farmaco è distribuito
nell'acqua corporea totale
Un VD > 42 litri indica che il farmaco si concentra in uno o
più tessuti che fungono da deposito.

Metabolismo dei Farmaci

METABOLISMO DEI FARMACI
II
processo
di
biotrasformazione delle
sostanze e in particolare dei farmaci è detto
metabolismo dei farmaci.
Il metabolismo ha lo scopo di trasformare
all'interno dell'organismo, le sostanze estranee
in composti più polari e più idrosolubili
aumentandone l'escrezione.

Formazione di Metaboliti

METABOLISMO DEI FARMACI
La biotrasformazione di un farmaco può portare alla
formazione di:
metaboliti inattivi
metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico
ugualea quello del composto d'origine
metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico
diverso da quello del composto di origine
metaboliti tossici

Esempi di Metaboliti

Metaboliti Attivi: Diazepam

Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale
a quello del composto d'origine: l'esempio del diazepam
La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metaboliti
dotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAM
e NORDIAZEPAM.
L'emivita dell'oxazepam è circa > di quella del diazepam
L'emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del
diazepam.
La durata d'azione del diazepam dipende quindi da quale
dei due composti viene generato dal corredo di enzimi
del paziente

Metaboliti Tossici: Paracetamolo

Metaboliti tossici: l'esempio del paracetamolo
Il paracetamolo è un farmaco antinfiammatorio che
viene biotrasformato
in un metabolita
tossico
il parabenzochinone.
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi
terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con
il glutatione ed eliminato.
Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo
elevate
il
metabolita tossico, dopo aver saturato
tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine
degli epatociti e causa epatotossicità