Farmaci tiroidei e antitiroidei: biosintesi e regolazione ormonale

Farmacologia della Tiroide

Prof. Calò 24/03/2023

Farmaci e Tiroide

Farmaci Tiroidei e Antitiroidei

THYROID DYSFUNCTION

HYPO THYROIDISM

HYPER THYROIDISM

DRY HAIR HAIR LOSS PUFFY FACE BULGING EYES SLOW HEARTBEAT SWEATING WEIGHT GAIN RAPID HEARTBEAT CONSTIPATION WEIGHT LOSS BRITTLE NAILS REGULAR GAS ARTHRITIS SOFT NAILS COLD INTOLEREANCE SLEEPING DIFFICULTIES DEPRESSION HEAT INTOLERANCE INFERTILITY DRY SKIN FATIGUE IRRITABILITY MEMORY LOSS MUSCLE WEAKNESS HEAVY MENSTRUAL NERVOUSNESS PERIODS SCANT MENSTRUAL MUSCLE ACHES PERIODS

1. Farmaci tiroidei e antitiroidei

I farmaci tiroidei e antitiroidei sono importanti perchè ipertiroidismo e ipotiroidismo hanno elevata incidenza nella popolazione. Di conseguenza è importante la conoscenza di questi farmaci anche da parte del medico di base che è chiamato a seguire questi pazienti nell'arco di tutta la loro vita , sebbene siano patologie di carattere specialistico e quindi seguite da un endocrinologo di riferimento. Abbiamo detto nella lezione precedente che Ipofisi, Ipotalamo e ormoni periferici sono finemente regolati, per quello che riguarda la tiroide vediamo che l'ipotalamo rilascia TRH che agisce a livello ipofisario; viene così attivata la liberazione di TSH che agisce sulla ghiandola tiroidea che libererà gli ormoni tiroidei T4 e T3.

Ipotalamo ( € 1 SST TRH Dopamina Glucocorticoidi Retinoidi Ipofisi O TSH 1 Elevato l" Ghiandola tiroide T4 e Ta . 1 1 Thyroid gland #ADAM.Questa cascata di eventi è regolata già a livello ipotalamico dalla Somatostatina che inibisce il rilascio di TSH, azione inibitoria sulla liberazione di TSH la hanno anche Dopamina, Glucocorticoidi e Retinoidi, e infine anche gli stessi ormoni tiroidei T3 e T4 esercitano feedback negativo inibendo sia il rilascio ipofisario di TSH sia il rilascio di TRH a livello ipotalamico. Anche gli elevati livelli plasmatici di ioduro hanno effetti inibitori a livello della tiroide sulla liberazione degli ormoni T3 e T4, da questo concetto nasce l'idea di utilizzare lo iodio come farmaco.

1. Gli ormoni tiroidei T3 e T4

La tironina è il precursore degli ormoni T4 (tetraiodio-L-tironina) e T3 (3,5,3'-triiodio tironina) che sono gli ormoni biologicamente attivi e che esplicano la loro funzione con specifico recettore, mentre altre molecole con ioduri in posizione diversa come il prodotto 3,3',5'-triiodio tironina non sono biologicamente attive.Quindi, si evidenzia l'importanza della posizione dello iodio nella forma attiva ( T3 e T4) che è diversa dalla posizione assunta nelle forme inattive.

Tironina 5' 6 5 6 HO CH2CHCOOH NH2 3º 2 3 2 Tiroxina TA HO CH2CHCOOH NH2 3,5,3-Triiodotironina T3 HO -CH2 CHCOOH NH2 3,3,5-Triiodotironina HO CH2 CHCOOH NH2 Diiodotirosina HO CH2 CHCOOH NH2 lodotirosina HO CH2 CHCOOH NH2

Ormoni Tiroidei: Ruolo Essenziale

• Lo sviluppo, in particolare per lo sviluppo del SNC (infatti si fa uno screening neonatale per l'ipotiroidismo congenito, in assenza di terapia sostitutiva si avrà ritardo mentale e cretinismo, quindi la terapia sostitutiva riduce marcatamente queste complicazioni)
• Mantenimento l'omeostasi metabolica
• Influenzano le funzioni di tutti gli organi e apparati.

I disturbi della tiroide sono malattie comuni. Iper e ipotiroidismo sono associati a manifestazione cliniche importanti, ma per fortuna oggi per la maggior parte dei disturbi della tiroide è disponibile un trattamento 2adeguato.

Biosintesi degli Ormoni Tiroidei

per comprendere il meccanismo d'azione dei farmaci tiroidei è bene capire la biosintesi degli ormoni tiroidei per conoscere tutti i possibili target farmaceutici. La sintesi degli ormoni tiroidei è complessa e stranamente molto inefficiente, essi sono sintetizzati come residui AA dentro la Tireoglobulina, proteina che si accumula nella ghiandola e costituisce la gran parte della sostanza colloidale.

Tappe della Biosintesi Tiroidea

1. Captazione dello ioduro da parte del sangue tramite il trasportatore NIS;
2. Iodazione dei gruppi tirosinici contenuti nella tireoglobulina tramite la perossidasi tiroidea;
3. Accoppiamento dei residui di iodotirosina (es. MIT + DIT) per generare iodotironine ancora legate alla tireoglobulina, sempre ad opera della perossidasi tiroidea;
4. Riassorbimento tireoglobulina all'interno della cellula per endocitosi;
5. Proteolisi della tireoglobulina per generare gli ormoni T3 e T4;
6. Riciclo dello ioduro da deiodazione di T2 e T1 tramite gli enzimi deiodasi;
7. Liberazione sia di T3 che di T4 (con T3 che è la maggior responsabile delle attività biologiche);
8. Conversione di T4 a T3 in periferia.

Nel dettaglio, analizzando la ghiandola notiamo nell'immagine a sinistra la membrana basale che dà sul versante ematico e a destra la membrana apicale che si affaccia sulla colloide.

Membrana basale Membrana apicale Colloide Na >Na+ Tg Tg A NIS - Lume MIT Na++ Dealogenasi HỎI MIT ATPasi DIT oppure EO T3 K+ E MIT B C T4+T3 T T4. T3 + T3 D1, D2 F LEGENDA PASSAGGI METABOLICI INIBITORE A Trasporto dello ioduro CIOA, SCN B Iodazione PTU, MMI C Reazione di accoppiamento PTU, MMI D Riassorbimento della colloide Colchicina, Li2+, I- Dinitrotirosina E Deiodazione di DIT + MIT F Deiodazione di T4 PTU TPO TPO DIT + L + H2O2 oppure Tg DIT H2O2 T4 D 3Sulla membrana basale è presente la pompa ATPasica Na+/K+ che fa in modo di creare il gradiente elettrochimico per l'entrata di Sodio e Iodio tramite trasportatore NIS (simporto Na+/I-), molto efficiente e fondamentale per accumulare iodio. Lo iodio viene poi trasportato nella colloide tramite trasportatore specifico.

Reazioni nella Colloide

Nella Colloide si trova una perossidasi tiroidea che catalizza due reazioni:

1. Prima l'organificazione dello iodio, ossia lo iodio reagisce con H2O2 formando HOI; quindi formazione di monoiodio tirosina (MIT) e diiodio tirosina (DIT)
2. Poi MIT e DIT vanno incontro ad accoppiamento per formare gli ormoni maturi che però sono ancora legati alla tireoglobulina.

Tireoglobulina viene riassorbita e degradata per poi liberare nel torrente ematico T3 e T4.

K K 2Na Human Sodium Iodide Symporter Naº/K* ATPase NIS 1 3 5 11 K Na 2 4 10 12 8 14

Captazione dello Iodio

La captazione dello iodio avviene attivamente ed efficacemente tramite proteina NIS, efficace perché il rapporto tra la concentrazione di iodio nella tiroide e iodio nel plasma va da circa 20 a 50 volte, ma può salire sotto stimolazione da TSH fino a 100 volte, poiché TSH stimola l'espressione genica di NIS e la sua espressione in membrana. E' possibile quindi sfruttare lo iodio radioattivo per i trattamenti tiroidei perché la concentrazione di iodio all'interno della Tiroide è maggiore di quella plasmatica grazie alla NIS.

Ossidazione dello Ioduro

L'ossidazione dello ioduro è compiuta dalla perossidasi tiroidea, enzima contenente un gruppo eme che utilizza H202 e che lega la membrana della superfice apicale della cellula tiroidea. La reazione determina formazione di monoiodio e diodiotirosina nella tireoglobulina immediatamente prima del suo immagazzinamento nel lume del follicolo, inoltre produzione di H2O2 è Ca2+ dipendente, perciò molto 4probabile che TSH stimoli anche direttamente l'organificazione dello ioduro. Inoltre, lo stesso enzima perossidasi catalizza reazione che porta da due molecole di DIT a formare la Tiroxina T4, oppure da una molecola di DIT e una di MIT a formare T3.

Ossidazione e Iodazione

La ossidazione dello ioduro nella sua forma attiva e' compiuta da un enzima contenente un gruppo eme che utilizza H2O2. La perossidasi e' legata alla membrana della superfice apicale della cellula tiroidea. La reazione determina la formazione di monoiodio e diiodiotirosina nella tireoglobulina immediatamente prima del suo immagazzinamento nel lume del follicolo. La produzione di H2O2 e' calcio dipendente; e' quindi probabile che TSH stimoli anche l'organificazione dello ioduro.

thyroglobulin Thyroid peroxidase Thyroid peroxidase M HO 50 tyrosine diodotyrosine thyroxine

Riassorbimento e Proteolisi della Tireoglobulina

Riassorbimento e proteolisi della tireoglobulina : a questo punto, abbiamo la colloide ricca di T4 e T3 legati alla tireoglobulina, questa viene endocitata dal lume follicolare, quindi le goccioline della colloide si fondono con i lisosomi che degradano completamentela tireoglobulina nei suoi AA costituenti per poter successivamente rilasciare gli ormoni nel sangue. La Tireoglobulina è una proteina formata da circa 300 aa di cui solo 2-5 sono tiroxine.

SECRETION OF THYROID HORMONE IODINATION OF THYROGLOBULIN BY THYROID PEROXIDASE 4 ENDOCYTOSIS OF COLLOID' IN FOLLICLE BY PSEUDOPCO 3 5 TG FUSION OF PHAGOSOME WITHLYSOSOMES TG 6 DEGRADATION OF THYROGLOBULIN DEGRADATION AND RECYCLING CF MIT/DIT BY DEIODINASES T4 FREE THYROXINE RELEASED FROM PROTEIN IN TO CYTOPLASM 8 IODIDE UPTAKE BY Nat SYMPORTER "DIFFUSION" OF THYROXINE THROUGH CELL MEMBRANE Other monovalent anions compete with lodide for uptake; sometimes with useful medical and experimental applications e.g. TCO,;CI SCN; T4>>>T3 KOD DE N ECF-20MM Additional metabolism ?? + 52.2 Metabolismo degli ormoni tiroidei

L'attività biologica degli ormoni tiroidei è in gran parte dovuta a T3 e quindi vengono liberate sia T3 che T4 ( i livelli di T4 circolante sono circa 100 volte superiori di quelli di T3) ma ,in realtà, la T4 viene poi trasformata in T3 dalla Iodotiroinina deiodasi che è anche uno degli enzimi che contribuisce al metabolismo di questi farmaci e produce le forme inattive dell'ormone.

Isoenzimi Deiodasi

• D1 (nel fegato, nel rene e nella tiroide) converte T4 in T3;
• D2 (nel cervello, ipofisi, cuore, muscolo scheletrico, tiroide) converte anch'essa T4 in T3;
• D3: contribuisce al solo metabolismo degli ormoni, poiché trasforma T4 in rT3 che non è biologicamente attiva. Troviamo D3 in siti di infiammazione, nella cute, nel cervello e nell'utero

D1 e D2 possono anche produrre le diverse versioni inattive dell'ormone, quindi partecipano sia alla bio- attivazione che poi alla degradazione di questi ormoni (n.d.s il professore ripete "enzimi" riferendosi agli ormoni, per cui ho modificato).

I Metabolismo ormoni tiroidei I livelli di T2 circolante sono circa 100 volte superiori di quelli di T3. La attivita biologica degli ormoni tiroidei e' in grande maggioranza dovuta a T3. la conversione di T4 a T3 e' mediata dall'enzima iodotironina deiodasi che produce anche le forme inattive dell'ormone.

CHỊCHCOOM NH, HO T3 Cuore TAB Fegato Rene Tiroide Muscolo scheletrico D1 D2 Tiroide T4 Placenta Cute D3 Cervello Utero Siti di rT3 infiammazione /3 Isoenzimi della deiodasi: D1, D2, D3 Cervello Ipofisi Ta HO HO -R 3.5-T2 3.3-T2 3,5-T2 HO -R 3-T, S.T. 6