Farmacocinetica e Farmacodinamica: fasi e meccanismi dei farmaci

Farmacocinetica e Farmacodinamica

La farmacocinetica è definita come una branca della farmacologia che studia l'andamento temporale delle concentrazioni di farmaco all'interno di un organismo. Il movimento del farmaco all'interno dell'organismo (ovvero ciò che l'organismo fa al farmaco). Tale disciplina si articola in diverse fasi fondamentali. La farmacodinamica si occupa di spiegare l'interazione del farmaco con l'organismo stesso, ovvero ciò che il farmaco fa all'organismo per produrre il suo effetto terapeutico.

Fasi della Farmacocinetica

Le fasi della farmacocinetica vengono comunemente ricordate con l'acronimo ADME: A per assorbimento, D per distribuzione, M per metabolismo ed E per escrezione. Questo ordine riflette il percorso tipico seguito da una singola molecola di principio attivo nel corpo. Tuttavia, è importante considerare che, una volta somministrato il farmaco (ad esempio, un grammo), le molecole che lo compongono si trovano in fasi differenti: alcune possono essere già assorbite e in fase di distribuzione, altre già distribuite e in fase di metabolismo, mentre altre ancora devono essere assorbite. Pertanto, le fasi non si svolgono simultaneamente per tutte le molecole, ma si sovrappongono nel tempo. Per esigenze didattiche, però, le fasi vengono presentate come se si susseguissero in modo sequenziale. È proprio l'insieme di questi passaggi, con le loro specificità, a costituire la farmacocinetica, assimilabile a un puzzle le cui tessere si incastrano per delineare il destino del farmaco nell'organismo.

Fase di Liberazione del Principio Attivo

In ambito tecnologico-farmaceutico, soprattutto nello studio delle formulazioni a rilascio modificato o controllato, viene talvolta riconosciuta una fase ulteriore, che precede le quattro classiche: la fase della liberazione del principio attivo dalla formulazione. Questa fase viene considerata rilevante in quanto rappresenta il momento in cui il principio attivo viene rilasciato rispetto alla formulazione in cui è contenuto, ovvero la dissoluzione della fase farmaceutica.

Descrizione delle Fasi ADME

Fase Descrizione A - Passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al sangue. Assorbimento D- Distribuzione Distribuzione del farmaco nei vari tessuti e fluidi corporei. M- Trasformazione chimica del farmaco, solitamente nel fegato. Metabolismo E- Escrezione Rimozione del farmaco dall'organismo, principalmente tramite urine o feci.

1Di norma, si riconosce una fase iniziale detta fase farmaceutica, che riguarda la liberazione del principio attivo dalla formulazione farmaceutica. Successivamente, il farmaco liberato potrà essere assorbito, distribuito, metabolizzato ed eliminato: l'insieme di questi processi costituisce la farmacocinetica. Quando un farmaco viene assorbito, significa che è già presente nel circolo sistemico e, da quel momento, può interagire con recettori, enzimi o altri bersagli biologici per produrre l'effetto farmacologico desiderato. Si distinguono pertanto tre fasi principali nel destino del farmaco:

• una fase farmaceutica, che riguarda la gestione della forma farmaceutica e la liberazione del principio attivo;
• una fase farmacocinetica, che include l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione; La farmacocinetica dipende non solo dalle proprietà chimico-fisiche del farmaco, ma anche dalle caratteristiche fisiologiche del soggetto. Ad esempio, nei bambini o nei pazienti con insufficienza renale, le fasi di assorbimento, metabolismo o eliminazione possono risultare significativamente alterate rispetto a un soggetto adulto sano.
• una fase farmacodinamica, nella quale il farmaco interagisce con il suo bersaglio molecolare (come un recettore, un enzima, un canale ionico ecc.) per esercitare l'effetto terapeutico.

Trasporto nella Cellula

Trasporto Passivo ed Attivo

Diffusion Passive transport Facilitated diffusion Active transport Copyright & Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings Affinché un farmaco sia efficace, è fondamentale che esso sia in grado di attraversare le membrane biologiche. Esistono diversi meccanismi attraverso cui ciò può avvenire:

• Diffusione Passiva: Avviene secondo il gradiente di concentrazione, senza consumo di energia.
• Diffusione Facilitata: Utilizza canali o trasportatori per aiutare il passaggio di molecole.
• Trasporto Attivo: Richiede energia per muoversi contro il gradiente di concentrazione. Se invece la sostanza deve attraversare la membrana contro gradiente (da una zona a bassa concentrazione verso una a più alta concentrazione), sarà necessario un trasporto attivo, che implica l'impiego di energia (sotto forma di ATP) e l'intervento di proteine di membrana specializzate.

La diffusione semplice, attraverso i lipidi di membrana, è possibile per sostanze liposolubili, mentre il trasporto facilitato o trasporto attivo è necessario per sostanze più idrofile o ionizzate. I trasporti attivi possono essere di diverso tipo:

• simporto, quando il passaggio avviene nella stessa direzione per due molecole;
• antiporto, quando le molecole attraversano la membrana in direzioni opposte.

Legge di Fick sulla Diffusione

2Un principio fondamentale per comprendere il passaggio delle molecole attraverso le membrane è espresso nella legge di Fick, che non è necessario memorizzare nella sua formula matematica, ma che consente di dedurre alcuni concetti chiave. Legge di Fick sulla diffusione V = AP *(A/d) *D Il flusso di una molecola (cioè, la quantità che attraversa una superficie nell'unità di tempo) è direttamente proporzionale a:

• A = superficie di scambio D = coefficiente di diffusione a/VPM (solubilità e passaggio membrana) d = distanza di diffusione, spessore membrana respiratoria
• l'area della superficie di scambio (ad esempio, una pomata applicata su una superficie più estesa della pelle porterà a un maggiore assorbimento);
• coefficiente di permeabilità.
• È invece inversamente proporzionale allo spessore della membrana: quanto più la barriera biologica è spessa, tanto più sarà rallentato l'assorbimento. Questo spiega, per esempio, perché nei pazienti ustionati si sconsiglia l'applicazione di farmaci topici: l'assorbimento può diventare eccessivo e incontrollato. Analogamente, nei cerotti transdermici, si consiglia di variare la zona di applicazione ad ogni somministrazione, poiché la rimozione del cerotto può causare un'esfoliazione cutanea che rende la pelle più permeabile e aumenta l'assorbimento nelle applicazioni successive.

Coefficiente di Ripartizione

Importanza della Solubilità del Farmaco

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE E' molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio: COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa Se >1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente Un altro parametro importante da considerare è il coefficiente di ripartizione, che misura la lipofilia di una sostanza e ne influenza fortemente la capacità di attraversare le membrane biologiche. Il coefficiente di ripartizione è un parametro utile per comprendere come una sostanza si distribuisce tra due fasi: una fase oleosa (lipidica) e una fase acquosa. La formula che lo rappresenta è il rapporto tra la concentrazione del farmaco nella fase oleosa e la concentrazione nella fase acquosa:

Implicazioni del Valore del Coefficiente di Ripartizione

Un valore maggiore di 1 indica che il farmaco ha una maggiore affinità per la fase lipidica, quindi è lipofilo. In tal caso:

• il farmaco attraversa più facilmente le membrane biologiche, che sono lipidiche per natura;
• ciò comporta una maggiore velocità di assorbimento; 3
• la molecola tende a distribuirsi nei tessuti ricchi di lipidi, ma può essere meno facilmente eliminata.

Al contrario, un valore inferiore a 1 indica che il farmaco preferisce la fase acquosa, quindi è idrofilo. In questi casi:

• il farmaco diffonde più lentamente attraverso le membrane;
• però è più facilmente eliminato, specialmente per via renale, essendo più solubile nei fluidi corporei.

Pertanto, un alto coefficiente di ripartizione è un indice di lipofilia e di buona capacità di assorbimento, mentre un coefficiente basso suggerisce una molecola più idrofila, con assorbimento più lento ma eliminazione facilitata. Questo parametro è importante anche per spiegare le differenze tra farmaci appartenenti alla stessa classe terapeutica, che però si comportano in modo diverso a causa delle loro caratteristiche chimico-fisiche. Un esempio riportato è quello tra tiopentale e fenobarbital (entrambi barbiturici), i quali, pur condividendo il meccanismo d'azione, presentano un diverso profilo farmacocinetico legato alla loro diversa lipofilia. Alcuni beta-bloccanti, per la loro maggiore lipofilia, sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, a differenza di altri meno lipofili. Questi farmaci, una volta raggiunto il sistema nervoso centrale, non vengono utilizzati soltanto per il trattamento della tachicardia o dell'ipertensione, ma anche, ad esempio, per gestire i sintomi fisici legati all'ansia. La liposolubilità indica il grado di distribuzione lipidica di una molecola. Essa è inversamente proporzionale alla carica della molecola stessa: quanto più la molecola è ionizzata, tanto meno facilmente attraversa le membrane biologiche. Esiste inoltre una relazione diretta tra la pka del farmaco e il ph del mezzo.

PKA e Assorbimento del Farmaco

Il parametro pKa di un farmaco rappresenta il valore di pH al quale il 50% delle molecole si trova in forma ionizzata. L'assorbimento del farmaco dipende in larga misura dalla relazione tra il pH del compartimento in cui si trova e il pKa del farmaco. Quanto più simili sono questi due valori, tanto più elevato sarà l'assorbimento, poiché la molecola sarà prevalentemente in forma non ionizzata, quindi lipofila e permeabile alle membrane. La legge di Henderson-Hasselbalch aiuta a comprendere la relazione tra pKa e pH ambientale, e quindi a prevedere il grado di ionizzazione di un farmaco. Ad esempio:

• Un farmaco acido con pKa acido viene assorbito più efficacemente in un ambiente acido.
• Un farmaco basico con pKa basico verrà assorbito più efficacemente in un ambiente basico.

Un esempio pratico è rappresentato dall'acido acetilsalicilico (aspirina), un farmaco acido con pKa di circa 3,5. Nello stomaco (pH ~3), l'ambiente acido rende la molecola poco ionizzata, favorendone l'assorbimento. Tuttavia, nel plasma o nell'intestino tenue, dove il pH è più alto, la molecola risulterà più ionizzata e quindi meno permeabile. 4