Forme Farmaceutiche a Rilascio Modificato: classificazione e cinetiche

FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO

Le forme farmaceutiche possono seguire diverse classificazioni:

• Forma fisica

Semisolidi (unguenti, creme, paste, geli) Solidi (polveri, cpr, cps, granulati) Liquidi (soluzioni, sospensioni, emulsioni) Gassosi (aerosol) Via di somministrazione Orale Parenterale

Oculare

Topica

• Modalità di liberazione del pa dalla ff:

1. FF a rilascio convenzionale (o immediato): - ff per le quali non è stato modificato il rilascio di pa con particolari formulazioni e/metodi di preparazione - Il rilascio e l'andamento dei livelli ematici del farmaco dipendono dalle sue caratt chimico-fisiche
2. FF a rilascio modificato : - ff per le quali è stato modificato il rilascio del pa dalla ff - Il rilascio e l'andamento dei livelli ematici dipendono essenzialmente dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione. - la modifica sul rilascio apportata a queste ff può essere in termini di - Velocità: ff che rilasciano il pa + rapidamente/ lentamente (FF fast/retard) - Tempo: ad es. rilascio pulsato / rilascio ritardato) - Luogo: si ottiene un rilascio del farmaco sito specifico (DRUG TARGETING)

Motivazioni per un rilascio sito specifico

1. Rilascio esclusivo nell'organo o tessuto o cellula bersaglio
2. Riduzione della quantità di principio attivo impiegato
3. Protezione dell'organismo da rilascio in zone non desiderate e quindi diminuzione degli effetti collaterali (impo x farmaci con ec impo come antitumorali)

Motivi per ricorrere ad una ff a rilascio modificato

• Farmaceutici: instabilità pa, scarsa solubilità e vdd sfavorevole.
• Biofarmaceutici: scarso assorbimento
• Farmacocinetici: emivita breve, V di distribuz troppo alto; % F legata alle proteine troppo alta
• Clinico: basso IT (indice terapeutico)

Classificazione delle forme farmaceutiche

Tossicità Intervallo terapeutico Livello plasmatico A B Inefficacia D C E Lag time Tempo (h)

A) FF rilascio CONTROLLATO: - permette di mantenere cost il livello ematico di farmaco per un tempo + o - lungo - segue una cinetica di rilascio di ordine 0 (la velocità di rilascio del farmaco è cost nel tempo e non dipende dalla quantità di farmaco nel sistema) (es: rilascio controllato di 1 settimana: ogni gg x 7gg viene rilasciata la stessa quantità di pa) B) FF rilascio PROLUNGATO: - La velocità di rilascio è la stessa del rilascio convenzionale; varia la velocità di metabolizzazione ed eliminazione (si riduce) -> farmaco met ed elim + lentamente -> prolungamento durata effetto C) Rilascio convenzionale D) FF a rilascio PULSATO: - Il farmaco presenta picchi ematici (non dovuti però a somm successive ma ad un'unica forma di dosaggio); (caso insulina che deve aumentare in risp dell'aumento glicemia) E) FF a rilascio RITARDATO: - la FF rilascia il pa dopo un certo tempo dall'assunzione; - l'intervallo che intercorre tra somm e rilascio del pa= tempo di ritardo (o di latenza) La curva è sovrapp alla convenzionale ma traslata

Vantaggi delle forme farmaceutiche a rilascio modificato

• Migliorano la performance del farmaco;
• Migliorano la compliance del pz (aderenza terapeutica; perchè per es può essere ridotta la frequenza di somministrazione/ migliorate le car organolettiche)
• Socioeconomico: perché si somministra una dose < - >rid di ecFIGURA 35.4 Andamento della velocità di rilascio n relazione alle varie cinetiche (eq. 35.1, 35.3 e 35.4).

0,4 1° ORDINE dM, 1 = k Me -** Velocità di rilascio (dM, /dt) dt 0,3 - ORDINE SUPERIORE AL 1° OM, K dt VE 0,2 | OM, = k dt 0,1 1 4 6 8 10 0 Tempo

Tipi di cinetiche di rilascio

Si possono avere tre tipi di cinetiche di rilascio; Quella ideale : CINETICA DI ORDINE ZERO: assicura una concentrazione ematica di p.a rilasciato costante = rilascio controllato UNA REAZIONE CHIMICA SEGUE UNA CINETICA DI ORDINE ZERO QUANDO LA VELOCITÀ CON CUI SI OTTENGONO I PRODOTTI È INDIPENDENTE DALLA CONCENTRAZIONE DEI REAGENTI. Non tutti i sistemi farmaceutici realizzano una cinetica di ordine 0 -> CINETICA DI PRIMO ORDINE: La quantità di farmaco che viene rilasciate nell'unità di tempo è data dalla differenza tra (quantità di farmaco iniziale- quantità di farmaco al tempo t ) x k dM =k(Mo-MI) dt Iperbole equilatera: la velocità diminuisce progressivamente col diminuire della conc ematica CINETICA CI ORDINE SUP AL 1º: - La velocità diminuisce rapidamente all'inizio e poi + lentamente la proporzionalità è inversa con la radice quadrata del tempo

RILASCIO CONTROLLATO IN FUNZIONE DEL TEMPO

Sistemi di funzionamento

1) SISTEMA PREPROGRAMMATO sistema costituito da - un deposito di farmaco - un elemento che controlla la velocità di cessione posto su di esso - una fonte di energia che det attivazione dell'elemento -> ne det il rilascio La fonte di energia può essere : A: un gradiente di concentrazione B: Una P osmotica (quando nel sistema vi è un agente osmotico -sale- che richiama acqua attrav 1 membrana) C: idrolisi enzimatica (gli enzimi idrolizzano il legame vol tra farmaco-polimero a cui si lega) Polimero Farmaco -Enzima Farmaco Pressione osmotica Farmaco A B C 2) SISTEMA MODULABILE Oltre agli elementi del sistema preprogrammato presenta - elemento che modula la velocità di cessione (in modo che cambia la quantità di farmaco rilasciata in base all'esigenza terap) 3) SISTEMA INTELLIGENTE Si aggiunge agli elementi precedenti un - sensore che agisce sull'elemento che modula la velocità di cessione: è in grado di captare un particolare segnale fisiologico es: sistemi che utilizzano membrane polimeriche pH sensibili (caso sistemi di rilascio pulsato di insulina: microparticelle in cui vi è insulina e glucosio ossidasi che degrada il glucosio; Rivestite da membrana pH sensib, attraversatile solo dal glucosio. Il sistema in circolo -> Il glucosio entra -> degradazione -> riduzione di pH -> la membrana subisce una Dconformazionale -> si aprono dei pori-> rilascio di insulina Energia Deposito farmaco Elemento che controlla la velocità di cessione SCHEMA I FIGURA 10.5 Schema di una Forma farmaceutica con cinetica di rilascio di ordine zero (velocità costante). Deposito farmaco Energia Elemento che controlla la velocità di cessione SCHEMA I FIGURA 10.5 Schema di una Forma farmaceutica con cinetica di rilascio di ordine zero (velocità costante). ORDINE 0

MATERIALI USATI PER IL CONTROLLO DEL RILASCIO -> POLIMERI

• Macromolecole ad alto PM (>10^4) (Il PM indicato è medio)
• Costituiti da monomeri legati covalentemente
• Dotati di struttura - primaria (sequenza dei monomeri a dare una catena) - secondaria ( conformazione della catena nello spazio) - supermolecolare (interazione delle diverse catene polimeriche)

Classificazione dei polimeri

• Natura chimica: organici / inorganici
• origine: naturali /semisintetici / sintetici

NATURALI SEMISINTETICI SINTETICI Poliisoprene Cellulose modificate Polivinilici Polivinilidenici Polisaccaridi Poliesteri Proteine Poliammidi Poliuretani Argille Resine fenoliche Asbesto Polieteri Quarzo Polisilossani Polifosfati Poliimmidi Polimeri Polifosfazene

• Struttura primaria: -> in base alla catena principale -> carboniosa o con eteroatomi es polimero con catena carboniosa: polietilene: polimero dell'etilene; si forma per rottura del doppio legame H2C=CH2 H- ECH2-CH2+H C PE Etilene Polietilene L H2C=CH H- -CH2-HC-+H PP -0 CH3 I -n CH3 Propilene Polipropilene H2C=CH H CH2-HC- -H PVC 1 1 n CI CI Clururo di vinile Polivinilcloruro es polimero con eteroatomi: HO-CH2-CH2-OH Glicole etilenico HOECH2-CH2-OTH Polietilenglicole PEG -> in base ai monomeri -> Omopolimeri (1 sola unità n volte ripetuta) Copolimeri ( unità monomeriche diverse) (A e B) Copolimeri - ad innesto: sulla catena di unità A si innesta la catena di unità B Ad innesto "graffati" Alternati A blocchi Statistici "random" (A)RA (A)) B -(AB)n (A); (B)m -ABAAABABBA- (B)n B Si originano polimeri diversi con proprietà diverse -> in base all' isomeria -> Nell'isomeria si può osservare isomeria: - OTTICA: quando è presente un centro chirale (C con 4 sost diversi) nel monomero; in base alla posizione dei gruppi R legati al C chirale si pox avere isomeri: - isotattici (R tutti dallo stesso lato della catena); - sindiotattici (R perfettamente alternati) - atattici ( R disposti casualmente) Questi isomeri hanno prop diverse; come il pto di fusione - GEOMETRICA: quando nella catena è presente un doppio legame (x apertura di un triplo) si avranno isomeri cis e trans (cis sost a > priorità stesso lato; trans opposto)
• Polimerizzazione: lineari / ramificati / reticolati - Alternati: le unità si alternano - A blocchi: blocchi di unita che si alternano - random: alternazione casuale ORGANICI OD INORGANICI Acidi nucleici

MECCANISMI DI POLIMERIZZAZIONE

• POLIADDIZIONE : - Mecccanismo di crescita delle macromolecole "a catena" - coinvolge la rottura di doppi/tripli legami e cicli - la composizione del polimero coincide con la struttura dei monomeri - solitamente le catene sono idrocarburiche (solo C e non eteroatomi) - la poliaddizione è una reazione che non giunge mai a compimento: si arriva al 95% -> rimane in tracce un monomero che non reagisce causa di instabilità e Tox del polimero ad uso umano
• POLICONDENSAZIONE - Meccanismo di crescita delle macromolecole "a stadi" con perdita di piccole molecole (acqua e NH3) - si hanno reazioni di condensazione tra due molecole; la composizione del polimero non coincide con la struttura dei monomeri. - eteroatomi presenti in catena Un materiale ottenuto per policondensazione è il nylon 6.6, deriva dalla policondensazione dell'acido adipico con l'esaetilendiammina; si forma il legame ammidico tra OH del carbossile e NH2 dell'ammina NH2 HO OH 0 -C-NH- Legame ammidico H HỌ O Acido adipico Esaetilendiamina con perdita di H20; comparsa di N e O nella catena principale Poliammide 6.6 il numero indica gli atomi presenti nei monomeri: 6: esaetilendiammina 6: acido adipico Un altro esempio è il PLGA, copolimero formato tra acido lattico e Acido glicolico. Materiale molto usato nell'industria farmaceutica perché biodegradabile e biocompatibile. CH3 0 HO-CH-C-OH + HO-CH2-C-OH CH, O HOTCH-C-O-CH2-C- 0 of" Acido lattico Acido glicolico PLGA Il PLGA, una volta rilasciato il farmaco, verrà degradato nelle unità costitutive ed eliminato sottoforma di CO2, H20, altri componenti

MODALITÀ DI POLIMERIZZAZIONE

La polimerizzazione, che sia a stadi o a catena, può avvenire in 3 modi diversi partendo dai monomeri (polveri)

Polimerizzazione in massa

si fondono i monomeri; una volta fusi questi reagiscono per mezzo di catalizzatori (polimerizzano); poi si raffredda e si ottiene il polimero solido

Polimerizzazione in solvente

si solubilizzano i monomeri in opportuno solvente; il polimero ottenuto si separa ( filtrazione) (si può usa in alternativa alla p. In massa quando per ottenere copolimeri i due monomeri hanno T di fusione

Polimerizzazione interfacciale

se i monomeri nel copolimero hanno diverse solubilità si ricorre a questo tipo di p. si solubilizzano i monomeri in due solventi immiscibili tra loro -> emulsione, ( avrò nella fase esterna un monomero e nella fase internal 'altro) all'interfaccia avverrà la polimerizzazione. I polimeri possono essere: - BIODEGRADABILI: la cui catena si degrada nel corpo; Non è una caratteristica necessaria (per es lo è per ff per via orale; non lo è per gli inserti oftalmici) es: PLGA, gelatina, albumina - BIOERODIBILI: polimeri biodegradabili che vanno incontro a bioerosione per rilasciare l'attivo nel sito. (quindi prima bioerosione=degrad per rilasciare attivo->poi degradazione generale) La bioerosione è una degradazione necessaria per alcuni polimeri per liberare l'attivo. Vanno incontro ad erosione: - Sistemi reticolati : subiscono idrolisi* x liberare l'attivo - Sistemi lineari insolubili: presentano dei siti attivi; cambiamenti di pH attivano questi siti (protonazione/ionizzazione) -> rilascio del farmaco (anche x idrolisi) - Sistemi policondensati: subiscono idrolisi* per liberare l'attivo *l'idrolisi porta alla formazione di frammenti solubili e permette così la liberazione dell'attivo. - - SWELLABILI: swelling=rigonfiamento; a contatto col fluido biologico assorbono acqua e si gonfiano formando sistemi sol-gel; nel rigonfiarsi liberano l'attivo *i polimeri sono componenti fondamentali dei sistemi di veicolazione del farmaco H2N(CH2)(NH2 + HOOC(CH2) |COOH H-[-N(CH2)|N-C(CH2)MC-]k-OH + H2O