Intolleranze alimentari, immunità e farmaci: un'analisi immunologica

Intolleranze alimentari, immunità e farmaci modulo 1

Immunologia Università telematica San Raffaele (UNIROMA5) 67 pag. Document shared on www.docsity.com Downloaded by: NicolaCecere (cecerenicola@hotmail.it)27/09/22

Intolleranze alimentari, immunità e farmaci

Indice

STRESS CELLULARE 2 ADATTAMENTI CELLULARI 6 IPERTROFIA 7 IPOTROFIA 9 METAPLASIA 10 MORTE CELLULARE 11 NECROSI 11 APOPTOSI 13 INFIAMMAZIONE 14 INFIAMMAZIONE ACUTA 16 MEDIATORI CHIMICI 18 AMMINE VASOATTIVE 18 MEDIATORI PRESENTI NEL PLASMA 19 OSSIDO NITRICO 21 CITOCHINE 21 DIAPEDESI 22 INFIAMMAZIONE CRONICA 24 EFFETTI SISTEMICI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO 25 IMMUNITA' 29 SISTEMA IMMUNITARIO UMORALE 32 SISTEMA IMMUNITARIO CELLULO MEDIATO 33 LINFOCITI T HELPER 35 LINFOCITI T CITOTOSSICI 35 36 REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ' TOLLERANZA 36 MECCANISMI IMMUNOLOGICI NELLA BARRIERA GI 36 REAZIONI AVVERSE AGLI ALIMENTI 44 ALLERGIE ALIMENTARI 46 ALLERGENI ALIMENTARI 48 LA CELIACHIA 52 MANIFESTAZIONI ALLERGICHE, SHOCK ANAFILATTICO 57 SHOCK ANAFILATTICO 59 INTOLLERANZE ALIMENTARI 63 1

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Stress cellulare

Quando la cellula subisce un danno fa di tutto per ristabilire la sua omeostasi. Quindi essa adatterà una risposta cellulare, lo stress cellulare. Dopo lo stress cellulare avremo l'adattamento della cellula sottoforma di ipertrofia, iperplasia, ecc. Se il danno andrà a ledere due strutture importanti della cellula, cioè il mitocondrio e la membrana plasmatica, il danno sarà irreversibile. Questo porterà alla morte della cellula stessa. Lo stress cellulare non sarà altro che la risposta della cellula di ristabilire l'omeostasi. Lo stress cellulare fa parte di una sindrome generale di adattamento che avrà come protagonista l'intero organismo. Diversi fattori di stress possono perturbare l'equilibrio della cellula: alte temperature, radiazioni, carenza di ossigeno, variazioni del pH, agenti biologici ..

La risposta della cellula sarà sempre la stessa: il tentativo di ristabilire l'equilibrio dopo aver subito il danno. Anche la risposta sequenziale della cellula sarà la stessa: avvenuto il danno saranno dei sensori a rilevarlo. Questi sensori trasmetteranno l'informazione a dei trasduttori, i quali a loro volta comunicheranno con degli effettori cellulari. Questi effettori faranno qualcosa per ristabilire l'omeostasi.

I sensori dello stress sono localizzati a livello della membrana plasmatica. Possono essere ad esempio la fosfolipasi, che porta alla produzione di metaboliti secondari; possono essere l'alterazione della membrana plasmatica, l'attivazione di un recettore di membrana oppure possono essere localizzati a livello del DNA (abbiamo per esempio il complesso MRN, BASC, rileveranno se è presente un danno a livello del DNA). Ci sono anche delle proteine dette accompagnatrici. Esse sono in grado di rilevare se una proteina è andata incontro a denaturazione. Anche i radicali liberi fungono da sensori.

Nel caso in cui abbiamo una denaturazione delle proteine, il protagonista dello stress cellulare sarà un gruppo di proteine definite Chaperone, accompagnatrici. Molte di loro si innalzano durante lo stress termico, per questo vengono dette proteine dello stress termico (HSP). Queste proteine sono importanti perché accompagnano la proteina nel momento in cui nasce e saranno importanti nel determinare la conformazione e localizzazione della proteina. E sono anche molto importanti nella riparazione delle proteine. Infatti, quando abbiamo la denaturazione delle proteine, queste esporranno sulla loro superficie i residui idrofobici. Questo farà sì che le proteine si aggreghino tra di loro e vadano a formare dei corpi di inclusione. Questi non faranno altro che danneggiare la cellula e portarla a morte. Le proteine HSP saranno responsabili del tentativo di rinaturare la proteina che è andata incontro a denaturazione. Nel caso in cui non riescano in questo tentativo di rinaturazione accompagneranno la proteina denaturata nel Proteasoma, dove viene 2

Document shared on www.docsity.com Downloaded by: NicolaCecere (cecerenicola@hotmail.it)27/09/22 smembrata negli aminoacidi.

Abbiamo diverse proteine dello stress termico coinvolte nella risposta allo stress cellulare: alcune sono importanti perché controllano il ciclo cellulare, alcune sono coinvolte nel ciclo di recettori, alcune nel trasporto intracellulare di proteine, la proteina ubiquitina HSP8 è importante per la degradazione proteica. Se la proteina non può essere riparata, deve essere degradata. Saranno tante molecole di ubiquitina che conferiranno il segnale per la degradazione della proteina. La proteina poliubiquinata, sarà convogliata nel proteasoma, e verrà degradata con il recupero degli aminoacidi. Per questo processo occorre dell'energia.

Se abbiamo una carenza di queste proteine accompagnatrici abbiamo la possibilità di sviluppare una condizione patologica. Ci sono diverse patologie caratterizzate dall'alterazione di alcune Chaperonine, come il Parkinson, Alzheimer, Corea di Huntington. Esse sono causate da un non corretto ripiegamento di alcune proteine che a loro volta è dovuto al fatto che ci sono delle alterazioni a carico delle Chaperonine. Per esempio nella malattia di Alzheimer abbiamo una iperproduzione del peptide A-beta, il quale si aggregherà a formare delle fibrille amiloidi che sono responsabili della formazione delle placche extracellulari. Esiste una proteina, la Chaperone Pin1, la quale è importante perché previene la formazione di queste fibrille, a partire dalla proteina precursore dell'amiloide stesso ossia la proteina APP. La carenza di altre HSP, come 40, 70, 90, fa sì che ci sia una maggiore precipitazione del peptide A-Beta.

Anche nel Parkinson abbiamo una precipitazione dei corpi di inclusione sottoforma di corpi di Lewis, formati dalla proteina Alfa-sinucleina che può andare incontro a mutazioni. Si formeranno i corpi di inclusione, in quanto vengono ad essere esposti, nelle proteine mutate, dei residui idrofobici che gli conferiscono la tendenza a formare aggregati. L'HSP 70 è in grado di inibire la formazione di questi corpi di inclusione.

Un'ultima proteina coinvolta in queste patologie neurodegenerative è la Huntingonina, che è coinvolta nella Corea di Huntington, e anche in questo caso l'HSP 70 è in grado di condizionare la precipitazione della Huntingonina.

Un danno importante che deve essere prevenuto è quello che si verifica a livello del DNA. Nel momento in cui la cellula fissa il danno compie il primo passo verso il processo di cancerogenesi. Viene definito iniziazione. Per cui la risposta della cellula il danno al DNA è molto importante.

La cellula può rispondere in due modi ma soprattutto non deve trasmettere il danno alle cellule figlie. Nel momento in cui trasmette il danno alle cellule figlie, trasmette una mutazione importante. Questo è il primo step per il processo della cancerogenesi.

La risposta si manifesta con: blocco del ciclo cellulare e tentativo di riparazione del 3

Document shared on www.docsity.com Downloaded by: NicolaCecere (cecerenicola@hotmail.it)27/09/22 danno al DNA. Se ciò non avviene: attivazione dei meccanismi che portano alla morte programmata della cellula, cioè all'apoptosi. La cellula attua un meccanismo nobile, se non riesce a riparare il DNA, pur di non trasmetterlo alle cellule figlie, preferisce il suicidio.

Il controllo del ciclo cellulare è molto importante. Il ciclo cellulare presenta due punti importanti di restrizione: nella fase di G1S e G2M.

Il controllo del ciclo cellulare è mantenuto da complessi: dalla ciclina e dalla CDK, ed è mantenuto anche dagli inibitori della CDK. Abbiamo diverse classi di inibitori: della famiglia CIP/WAF e INK-4.

Un punto di restrizione importante è quello di G1S: quando abbiamo un danno al DNA a livello di questo punto di restrizione si blocca il ciclo cellulare. Si previene la duplicazione della cellula e questo farà sì che il danno al DNA non venga trasmesso alle cellule figlie. Questo punto di restrizione vede una proteina come protagonista essenziale: RB. È un importante onco-soppressore, è in grado di legare un fattore di trascrizione E2F. Fino a quando la proteina lega al fattore di trascrizione il ciclo cellulare non potrà andare avanti.

Il complesso costituito dalle cicline e CDK è in grado di rompere il legame e far avanzare il ciclo. Sarà la ciclina D, con la CDK4-6 e la ciclina E con la CDK2 a fosforilare RB, che determinerà il distacco di RB da E2F, che sarà in grado di promuovere la trascrizione di altri fattori per il proseguimento del ciclo cellulare.

Se vogliamo bloccare il ciclo cellulare dobbiamo bloccare il complesso Ciclina-CDK: o direttamente tramite la produzione di inibitori (INK-4, o CIP/WAF), che si legheranno al complesso e lo bloccheranno, oppure bloccando direttamente le CDK, attraverso la permanenza di due fosfati inibitori che saranno aggiunti dalla Chinasi WEE ed inattivare la Fosfatasi cdc25 che sarebbe in grado di rimuovere i due fosfati inibitori.

Quando abbiamo il danno al DNA abbiamo una serie di complessi che rilevano il danno come MRN o il complesso 9-1-1, che trasdurranno il segnale a delle proteine traduttrici che sono le chinasi come ATM e ATR, che a loro volta trasdurranno il segnale ad altre chinasi quali CHK1, CHK2, che direttamente o attraverso la proteina ATM, saranno in grado di attivare un potente onco-soppressore, cioè la proteina p53. Essa è un fattore di trascrizione che entrerà nel nucleo e sarà in grado di contribuire all'arresto del ciclo cellulare, perché contribuirà alla trascrizione degli inibitori delle CDK, che sono essenziali nel blocco del complesso ciclina-CDK. P53 porterà all'aumento della trascrizione della proteina BACS, la quale determinerà un aumento nella permeabilità dei mitocondri, la fuoriuscita del citocromo C e l'attivazione dell'apoptosi.

Oppure abbiamo il coinvolgimento in un'altra fase ossia G2M, in cui l'attivazione dei sensori di trasduzione porterà al blocco della fosfatasi cdc25 la quale non potrà rimuovere i due fosfati inibitori presenti sulle CDK, che quindi rimarranno inattive. 4

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