Le ispezioni nel settore farmaceutico: normative e procedure

Le ispezioni

Per "ispezione" si intende l'atto di esaminare una situazione per accertarne la regolarità e la conformità a quanto disposto dalle norme, che sono norme di legge nel caso di GMP. Le norme sono un insieme di regole riconosciute da entrambe le parti coinvolte, ovvero l'ispettore e l'ispezionato. Spesso si sente parlare di audit per riferirsi alle ispezioni non eseguite dalle autorità sanitarie.

Le ispezioni nelle industrie farmaceutiche si dividono in due tipologie:

• Esterne: un produttore si reca ad ispezionare fornitori di materie prime e servizi, per esempio una società che esegue la calibrazione degli strumenti. Questa ispezione serve per vedere che il fornitore fornisca un prodotto conforme alle GMP e che i servizi siano condotti secondo GMP.
• Interne: sono autoispezioni dei processi aziendali e ispezioni da parte di terzi (clienti per i quali si produce un farmaco) e da parte delle autorità sanitarie.

Le norme in vigore nel settore farmaceutico produttivo (medicinali e principi attivi) sono le GMP: i processi e la documentazione devono essere controllati secondo queste norme. Quando si lavora e si produce per diversi paesi, si deve essere sicuri di rispettare le norme GMP di tutti questi paesi. Invece, per quanto riguarda le norme in vigore in settori non propriamente farmaceutici, si devono rispettare le norme ISO, che non sono norme di legge ma che garantiscono una certificazione di qualità, e le norme IPEC, che sono norme di buona fabbricazione istituite da un'associazione americana di produttori di eccipienti: queste norme non sono comunque vincolanti, ovvero non necessariamente un produttore di eccipienti o un fornitore di servizi deve aderire alle ISO o alle IPEC.

Quando si conduce un'ispezione interna, si utilizzano come norma di riferimento le GMP, perché si è obbligati per legge, ed eventualmente le ISO, se lo stabilimento è certificato ISO: soprattutto le ultime revisioni delle norme hanno avvicinato ISO e GMP. Le norme ISO sono molto generiche, quindi toccano anche gli aspetti GMP: è facile appoggiarsi alla norma ISO per richiedere un requisito GMP. Le autorità sanitarie o i terzi ispezionano secondo GMP: le Autorità Sanitarie dove risiede lo stabilimento, quando ispezionano lo stabilimento, rilasciano una autorizzazione alla produzione (AP) senza la quale lo stabilimento non può produrre. In seguito a questo, lo stabilimento può richiedere all'Autorità un GMP certificate, che attesta che all'ispezione lo stabilimento rispetta i requisiti GMP. Questo serve per poter essere registrati in un dossier come produttori specializzati di quel prodotto. Il GMP certificate, come l'AP, ha una validità, quindi dovrà essere rinnovato.

Invece, quando si conducono ispezioni esterne, è possibile seguire le GMP se si ispeziona un produttore di principio attivo o di medicinali, che per esempio produce un intermedio di produzione, e le ISO e le IPEC per i produttori di eccipienti. Per quanto riguarda la produzione di eccipienti, si fa riferimento alla Linea Guida 2015/C 95/02 del 19 marzo 2015, che concerne la "valutazione formale del rischio per accertare quali siano le buone prassi di fabbricazione appropriate per gli eccipienti dei medicinali per uso umano" (EU GMP parte III): le GMP chiedono ai

Tipo di ispezione

produttori di farmaci di costruire internamente dei requisiti minimi di GMP che un produttore di eccipienti deve rispettare. Quindi, sulla base della materia prima che si fornisce e così via, è necessario indicare le GMP minime da soddisfare: tuttavia, non si ispezionerà il fornitore alla luce di queste indicazioni, ma si dovrà comunque fare riferimento alle ISO e alle IPEC.

(1) anche attività parziali (es. analisi, conservazione medicinali ecc .. )

(2) Linea guida (2015/C 95/02) del 19 marzo 2015 «sulla valutazione formale del rischio per accertare quali siano le buone prassi di fabbricazione appropriate per gli eccipienti dei medicinali per uso umano» (EU GMP parte III)

(3) per alcuni servizi è possibile valutare anche secondo GMP (es. fornitori di software per uso farmaceutico)

81Per le ispezioni esterne, le GMP dicono che il contract giver ha la responsabilità di assicurare processi tali da controllare la qualità delle attività affidate a terzi: prima di avviare il contratto, il contract giver deve assicurare l'adeguatezza e la competenza del contract acceptor, nonché la rispondenza alle GMP del processo da avviare presso terzi. Il contract giver deve monitorare e verificare la performance del contract acceptor ed identificare ed implementare ogni miglioramento necessario; il contratto deve consentire al contract giver di ispezionare le attività affidate a terzi, eseguite direttamente dal contract acceptor o da subcontractor. Sempre in merito alle ispezioni esterne, nel capitolo 5 delle GMP (Produzione) si indica che, per l'approvazione e la manutenzione di fornitori di principi attivi ed eccipienti, sono richiesti i seguenti punti:

• Devono essere effettuate audit presso fornitori e distributori di principi attivi per confermare la conformità alle GMP e GDP. Il titolare dell'autorizzazione può effettuare tali verifiche autonomamente o tramite terzi tramite contratto.
• L'audit deve essere di una durata ed ambito adeguati al fine di assicurare una chiara valutazione GMP. Il rapporto deve chiaramente riportare ciò che è stato fatto e ciò che è stato osservato, inclusa ogni carenza individuata. Le azioni correttive e preventive devono essere realizzate.
• Successive audit devono essere previste ad intervalli definiti da un quality risk management, al fine di assicurare il mantenimento di uno standard e l'uso di una catena di fornitura approvata.

Nell'Annex 8 (Sampling of starting and packaging materials), invece, si dice che la convalida del produttore/fornitore di materie prime o materiali di confezionamento deve prendere in considerazione i seguenti aspetti:

• La natura e lo stato del produttore e del fornitore e la loro adesione e rispondenza alle GMP.
• Il sistema di Assicurazione Qualità del fornitore/produttore.
• Le condizioni produttive nelle quali il materiale viene fabbricato e controllato.

Le GMP regolamentano il processo di fornitura: la linea guida 2015/C 95/02 del 19 marzo 2015 "sulla valutazione formale del rischio per accertare quali siano le buone prassi di fabbricazione appropriate per gli eccipienti dei medicinali per uso umano" (EU GMP parte III), in vigore dal 21 marzo 2016, sottolinea che:

• Il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione deve garantire che gli eccipienti siano idonei all'impiego nei medicinali, accertando quali siano le buone prassi di fabbricazione (GMP) appropriate.
• Tali buone prassi di fabbricazione per gli eccipienti dei medicinali per uso umano sono accertate sulla base di una valutazione formale del rischio in conformità delle presenti linee guida.
• La valutazione del rischio tiene conto dei requisiti previsti da altri sistemi di qualità appropriati, nonché della provenienza e dell'impiego previsto degli eccipienti e di pregressi casi di difetti di qualità.
• Il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione garantisce che le GMP appropriate accertate siano applicate. Il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione documenta le misure adottate.

Per quanto riguarda le ispezioni interne, un adeguato Pharmaceutical Quality System per la produzione di un medicinale deve assicurare che ci sia un processo di self-inspection e audit di qualità, che regolarmente verifica l'efficacia e l'applicabilità del Pharmaceutical Quality System. Questo è contenuto nel capitolo 1 delle GMP (Pharmaceutical Quality System).

Invece, il capitolo 9, "Self Inspection" prevede:

• Le auto-ispezioni sono necessarie per monitorare l'implementazione e la conformità alle GMP e nel caso proporre adeguate azioni correttive.
• Tutti i processi/aree GMP, ad esempio produzione, controllo qualità, manutenzione, magazzino, assicurazione qualità, devono essere ispezionati ad intervalli regolari al fine di verificare la conformità alle GMP.
• Le ispezioni interne devono essere condotte da personale qualificato e indipendente dall'area ispezionata (è possibile utilizzare esperti esterni): si deve avere un'esperienza nel settore che si va ad ispezionare. Con il termine "indipendente", in questo caso, si intende che non devono esserci conflitti di interessi: l'ispettore non ispeziona aree sotto la sua diretta responsabilità.

® Tutti gli eventi ispettivi devono essere registrati in rapporti che devono contenere le osservazioni registrate e le azioni correttive proposte.

82Il capitolo 5 (Produzione) prevede che il produttore di prodotto finito esegua audit ad intervalli appropriati ai luoghi incaricati all'analisi (incluso il campionamento) delle materie prime, al fine di assicurare la compliance alle GMP e alle specifiche e metodi descritti nel dossier registrato.

Per quanto riguarda le ispezioni interne da parte delle autorità sanitarie, si fa riferimento alla direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Essa indica che le autorità competenti dello Stato membro interessato si assicurano, con reiterate ispezioni, che le disposizioni di legge sui medicinali siano rispettate. Le ispezioni vengono effettuate da agenti designati dalle competenti autorità, che devono essere autorizzati a procedere ad ispezioni degli stabilimenti di produzione e di commercio, nonché dei laboratori incaricati dal titolare dell'autorizzazione di fabbricazione dell'effettuazione di controlli.

Il decreto legislativo 219/2006, al titolo IV articolo 53, in merito agli "accertamenti sulla produzione dei medicinali", dice che l'AIFA può procedere, in qualsiasi momento, anche senza preavviso, ove necessario ai fini di verificare l'osservanza delle prescrizioni del decreto, ad ispezioni degli stabilimenti e dei locali dove si effettuano la produzione, il controllo e l'immagazzinamento dei medicinali e delle sostanze attive utilizzate come materie prime nella produzione di medicinali. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione e ai laboratori di controllo, di cui al comma 1, sono rinnovate periodicamente.

Perché ispezionare?

Una prima ispezione è necessaria per avere una iniziale valutazione dell'affidabilità del processo; ad esempio, una prima ispezione è rappresentata dall'ispezione di un'Autorità Sanitaria per garantire l'AP ad una nuova officina. Tuttavia, l'ispezione serve anche per una costante verifica nel tempo della conformità alle GMP: si devono condurre le cosiddette ispezioni di follow up, per verificare che la conformità sia mantenuta. In alternativa, ci sono strumenti rapidi per indagare, che si chiamano ispezioni di emergenza o inspection for cause: se vengono registrati dei reclami all'AIFA riguardo prodotti fabbricati in un certo stabilimento, AIFA può andare a condurre un'ispezione in quello stabilimento senza preavviso.

Processo di ispezione

Il processo di ispezione prevede la definizione di un piano annuale delle ispezioni, in cui si individua cosa ispezionare nel corso dell'anno. Si organizza ed esegue l'ispezione, si stende il rapporto dell'ispezione e si monitora l'esito dell'ispezione: questo è simile per tutti i tipi di ispezione.

La stesura del piano di ispezione si basa su un approccio di risk management, in cui si deve rispondere alle seguenti domande:

• Quali processi/funzioni o fornitori devono essere ispezionati?
• Con quale frequenza è necessario condurre l'ispezione? Questo potrebbe essere diverso a seconda del processo/funzione o fornitore. AIFA ispeziona di solito entro 3 anni, perché dopo questo intervallo di tempo scadono l'AP e il certificato, ma la frequenza di ispezione può essere anche molto più ravvicinata, a seconda della gravità della situazione.

Definizione di un piano annuale delle ispezioni

Organizzazione ed esecuzione dell'ispezione

Stesura del rapporto di ispezione

• Quali devono essere le caratteristiche dell'ispettore? Un esempio è il livello di qualificazione.

Monitoraggio dell'esito dell'ispezione

• Quanto deve essere la durata dell'ispezione?

A supporto delle valutazioni sopra elencate sono le criticità del processo/fornitore e la storia "GMP" del processo/fornitore.

Il piano deve comprendere:

• Funzioni/fornitori che devono essere ispezionati
• Tipo di processo/reparto coinvolto
• Mese dell'ispezione

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