Farmacologia: fondamenti, farmacocinetica, farmacodinamica e classi di farmaci

Farmacologia

• La farmacologia generale riassume i criteri generali sull'utilizzo dei farmaci, mentre la farmacologia speciale classifica i farmaci in base alla malattia o ad altre caratteristiche.
• Un farmaco è una sostanza usata per prevenire, curare o diagnosticare malattie, ripristinare, correggere o modificare le funzioni dell'organismo.
• L'AIFA autorizza l'immissione in commercio dei farmaci in Italia dopo averne valutato sicurezza ed efficacia, validando l'RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).

RCP

• L'RCP contiene informazioni complete sul farmaco, tra cui nome, composizione, metodo di fabbricazione, indicazioni terapeutiche, posologia e precauzioni di sicurezza.
• Le controindicazioni indicano le popolazioni in cui il farmaco non deve essere utilizzato, mentre gli effetti collaterali sono reazioni indesiderate che possono verificarsi.
• Durante la gravidanza è consigliabile limitare l'assunzione di farmaci a causa del passaggio attraverso la placenta; gli integratori alimentari, a differenza dei farmaci, non richiedono studi di efficacia.

Farmacocinetica e Farmacodinamica

• La farmacocinetica studia ciò che il corpo fa al farmaco (ADME: Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Escrezione), mentre la farmacodinamica studia l'interazione del farmaco con il corpo.
• L'assorbimento è il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio; la distribuzione è il passaggio dal torrente circolatorio agli organi e tessuti.
• Il metabolismo trasforma chimicamente il farmaco per renderlo più idrosolubile, facilitandone l'escrezione, principalmente attraverso l'urina.

Vie di Somministrazione

• Le vie di somministrazione si dividono in enterali (orale, sublinguale, rettale) e parenterali (tutte le altre).
• La somministrazione sublinguale è più rapida grazie all'assorbimento attraverso le vene sotto la lingua, evitando il passaggio dallo stomaco.
• La via orale è pratica, ma non adatta all'emergenza e può avere un assorbimento variabile; la via rettale è buona per l'assorbimento locale o sistemico.

Effetto di Primo Passaggio Epatico e Vie Parenterali

• L'effetto di primo passaggio epatico si verifica quando i farmaci assorbiti per via orale vengono metabolizzati dal fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica.
• Le vie parenterali includono intradermica, sottocutanea, intramuscolare e inalatoria; la via intranasale permette al farmaco di raggiungere il cervello più rapidamente.

Distribuzione e Legame con le Proteine Plasmatiche

• La curva plasmatica di distribuzione mostra la concentrazione del farmaco nel tempo, con un picco (Cmax) e una concentrazione minima efficace.
• Il legame con le proteine plasmatiche influenza la distribuzione e l'efficacia del farmaco; un farmaco legato a una proteina plasmatica non è attivo.
• La presenza di meno proteine plasmatiche può aumentare l'effetto del farmaco, ma anche il rischio di intossicazione; l'anamnesi farmacologica è cruciale.

Metabolismo dei Farmaci

• Il metabolismo trasforma chimicamente i farmaci per renderli più idrosolubili, principalmente nel fegato, attraverso due fasi sequenziali.
• La Fase I introduce piccoli gruppi chimici, mentre la Fase II coniuga il farmaco con un'altra molecola, aumentando l'idrosolubilità.
• Alcuni farmaci hanno metaboliti tossici, come il paracetamolo, il cui metabolita tossico viene detossificato dal glutatione; la tossicità è spesso dose-dipendente.

Citocromo P450

• La fase I del metabolismo avviene nel fegato ad opera del citocromo P450, una famiglia di enzimi che trasformano le molecole rendendole più idrosolubili.
• I citocromi vengono identificati con la sigla "CYP" seguita da numeri e lettere; il CYP3A4 metabolizza da solo la metà dei farmaci.
• I citocromi possono essere indotti (aumento dell'attività enzimatica) o inibiti (diminuzione dell'attività enzimatica), influenzando l'efficacia dei farmaci.

Induzione e Inibizione Enzimatica

• L'induzione enzimatica porta a un sovra funzionamento del sistema enzimatico, riducendo l'efficacia del farmaco; l'inibizione enzimatica, invece, aumenta l'efficacia.
• L'induzione è un fenomeno controllabile, mentre l'inibizione è istantanea e più complessa da gestire; induttori e inibitori possono essere selettivi per specifici citocromi [10].
• La prescrizione di farmaci a pazienti che assumono induttori richiede un aumento del dosaggio o la scelta di farmaci metabolizzati da enzimi diversi [10].

Variabilità Genetica ed Escrezione

• Esistono variabilità genetiche nel metabolismo dei farmaci, con polimorfismi che influenzano la velocità di metabolizzazione in diverse etnie.
• L'escrezione avviene principalmente tramite i reni, dove i farmaci vengono filtrati e possono essere riassorbiti o escreti; le proteine plasmatiche non vengono filtrate a livello renale.
• Un'altra via di escrezione è quella degli acidi biliari nel tratto gastrointestinale; i farmaci lipofili escono con gli acidi biliari, mentre quelli idrofili con l'urina.

Parametri Farmacocinetici ed Emivita

• I parametri farmacocinetici includono concentrazione minima efficace, concentrazione minima tossica, Cmax, Tmax e AUC (area sotto la curva), usata per calcolare la biodisponibilità.
• L'emivita è il tempo di dimezzamento della concentrazione del farmaco nel corpo ed è quasi costante per ogni farmaco.
• L'emivita influenza la frequenza di somministrazione e la stabilizzazione della concentrazione plasmatica (steady state), che si raggiunge dopo 5/6 emivite.

Farmacodinamica e Recettori

• La farmacodinamica studia come il farmaco interagisce con il corpo, identificando i siti d'azione e caratterizzando la sequenza farmaco-effetto.
• Un recettore è un componente cellulare che interagisce con il farmaco, avviando una cascata di eventi biochimici; i recettori possono essere per neurotrasmettitori, enzimi, canali ionici o acidi nucleici.
• Il legame farmaco-recettore è saturabile, stereospecifico e reversibile; gli agonisti mimano l'azione del ligando endogeno, mentre gli antagonisti bloccano tale azione.

Curva Dose-Risposta e Potenza

• L'effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, con un effetto massimo quando tutti i recettori sono occupati.
• La dose efficace media è la dose che produce il 50% dell'effetto; la potenza è un indice dell'affinità e della dose necessaria per ottenere un determinato effetto.
• Potenza ed efficacia sono diverse; la potenza indica la dose necessaria per un effetto, mentre l'efficacia indica la capacità del farmaco di produrre un effetto massimo.

Efficacia e Antagonisti

• L'efficacia dipende dall'attività intrinseca, che varia da 0 a 1; gli agonisti hanno attività intrinseca = 1, gli antagonisti = 0, e gli agonisti parziali tra 0 e 1.
• Gli antagonisti bloccano l'effetto dell'agonista; si dividono in competitivi (reversibili) e non competitivi (irreversibili o allosterici).
• L'indice terapeutico indica la maneggevolezza del farmaco, ovvero la probabilità di effetti collaterali rispetto alla dose somministrata.

Classificazione dei Recettori

• I recettori dei farmaci possono essere per neurotrasmettitori o per farmaci e vengono classificati come recettori di membrana o intracellulari.
• I recettori di membrana mediano il segnale dall'esterno all'interno della cellula; i principali sono recettori accoppiati a canali ionici (ionotropici) e recettori accoppiati a proteina G.
• I recettori accoppiati a canali ionici cambiano conformazione aprendo il canale e trasferendo il messaggio; i recettori accoppiati a proteina G attivano la proteina G che trasferisce il messaggio attraverso altri mediatori.

Benzodiazepine e Recettore GABA-A

• Le benzodiazepine agiscono sul recettore GABA-A, il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello; il recettore GABA-A è un etero pentamero formato da 5 subunità diverse.
• Le benzodiazepine sono agonisti allosterici del recettore GABA-A; i barbiturici, a basse concentrazioni, favoriscono l'azione del GABA, mentre ad alte concentrazioni attivano direttamente il canale.
• Le benzodiazepine hanno sostituito i barbiturici grazie al loro ampio indice terapeutico, riducendo il rischio di overdose.

Classificazione e Usi delle Benzodiazepine

• Le benzodiazepine sono classificate in base all'emivita (ultra-breve, breve, intermedia, lunga) e vengono utilizzate come ansiolitici, sedativi, antiepilettici e miorilassanti.
• Il Midazolam, con emivita breve, è utilizzato per procedure mediche invasive; le benzodiazepine riducono il ricordo di eventi traumatici.
• La classificazione in base all'emivita aiuta a scegliere la terapia appropriata; le benzodiazepine sono interscambiabili per l'efficacia ansiolitica.

Uso e Effetti Collaterali delle Benzodiazepine

• Le benzodiazepine sono adatte per il trattamento di eventi acuti d'ansia, ma non per il trattamento cronico; gli antidepressivi e la psicoterapia sono importanti per il trattamento dei disturbi d'ansia.
• Gli effetti collaterali delle benzodiazepine includono sedazione, vertigini, instabilità posturale (negli anziani), disturbi della memoria e rallentamento motorio-cognitivo.
• La tolleranza e la dipendenza sono i principali problemi delle benzodiazepine; la tolleranza è un adattamento del corpo alla presenza del farmaco, che richiede un aumento del dosaggio.

Tolleranza, Dipendenza e Benzodiazepine come Ipnotici

• La tolleranza farmacodinamica porta a una modifica dei recettori GABA, rendendoli meno sensibili alle benzodiazepine.
• L'uso prolungato delle benzodiazepine porta alla dipendenza; la sospensione improvvisa causa crisi di astinenza; le benzodiazepine come ipnotici andrebbero evitate.
• Le alterazioni del sonno sono riscontrabili in patologie neurologiche e psichiatriche e il sonno è un importante indice di valutazione; il sonno è fondamentale per la riorganizzazione cerebrale.

Gestione dell'Insonnia e Dopamina

• Per una buona gestione dell'insonnia è importante: utilizzare la stanza in cui si dorme solo per dormire, evitare pasti serali abbondanti, evitare sostanze stimolanti, sviluppare una tecnica rilassante, coricarsi e alzarsi ad orari regolari.
• Con i farmaci possiamo modulare diversi processi agendo direttamente sulla sinapsi, stimolando il rilascio del neurotrasmettitore o inibendo i meccanismi di degradazione.
• La dopamina viene sintetizzata a partire dalla tirosina e la sua produzione avviene a livello dei nuclei della base; l'interruzione del segnale avviene tramite ricaptazione, MAO e COMT.

Vie Dopaminergiche

• La dopamina è presente in piccolissime quantità nel cervello e viene prodotta a livello dei nuclei della base, innervando diverse aree del cervello.
• La via mesolimbica regola le emozioni ed è coinvolta nella schizofrenia; la via mesocorticale innerva la corteccia prefrontale, regolando motivazione e aspetti sociali.
• La via nigro-striatale regola il coordinamento motorio ed è coinvolta nel Parkinson; la via tubero-infundibolare regola il rilascio di ormoni come la prolattina.