Farmacocinetica e farmacodinamica: il percorso dei farmaci nell'organismo

Farmacocinetica e Farmacodinamica

FARMACOCINETICA
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La farmacocinetica è quella branca della farmacologia che studia il destino del farmaco
nell'organismo, dal momento in cui entra fino a quando sarà eliminato.
Dopo la somministrazione, il farmaco viene assorbito raggiungendo così il sangue e si
distribuisce ai vari tessuti e fluidi dell'organismo, produce il suo effetto farmacologico e
viene sottoposto a processi di metabolizzazione. Infine viene eliminato dall'organismo.
La farmacodinamica invece è quella branca della farmacologia che studia i meccanismi
d'azione dei farmaci ed i loro effetti biochimici e fisiologici. L'effetto farmacologico che si
manifesta dopo aver somministrato una dose di farmaco risulta generalmente
dall'interazione tra il farmaco ed il suo recettore.

Assorbimento dei Farmaci

Permeabilità delle Membrane Cellulari

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L'assorbimento consiste nel passaggio del farmaco dall'esterno dell'organismo al sangue
e dipende dalla permeabilità di numerose membrane cellulari, che rappresentano delle
vere e proprie barriere biologiche.
La struttura di base delle membrane cellulari è rappresentata da un doppio strato di lipidi,
in particolare molecole fosfolipidiche. Esse sono allineate in modo che i loro gruppi
idrofobici, polari, sono rivolti verso l'ambiente acquoso sia intra che extracellulare, mentre
le catene di acidi grassi formano uno strato interno idrofobo continuo.
Altri costituenti di base delle membrane sono le molecole proteiche che possono essere
contenute nel doppio strato lipidico (proteine intrinseche) o associate solo alla superficie
interna o esterna della membrana (proteine estrinseche o periferiche).
La membrana citoplasmatica non è una struttura rigida con la sola funzione di delimitare e
proteggere la cellula dall'ambiente esterno. La componente lipidica possiede un certo
grado di fluidità che permette alle proteine di membrana, con la funzione di recettori, di
adattarsi meglio a ricevere molecole specifiche (agonisti) che fisiologicamente sono in
grado di attivarli. Quindi, una buona fluidità di membrana garantisce un'ottimale
comunicazione fra le cellule.
Le proteine di membrana possono funzionare come antigeni, enzimi, recettori e
trasportatori o carriers.

Passaggio dei Farmaci attraverso la Membrana Cellulare

Processi Passivi di Trasporto

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Il passaggio dei farmaci attraverso la membrana cellulare può avvenire mediante processi
passivi come:

• La filtrazione che consiste nel passaggio delle molecole attraverso pori o canali della
  membrana. Essa richiede un movimento di acqua che trascina con sé le molecole
  idrosolubili. La dimensione dei pori varia da cellula a cellula, tuttavia nella maggior
  parte delle membrane, questi pori sono troppo piccoli (circa 0,4 nm di diametro) per
  consentire il passaggio della maggior parte dei farmaci.
• Un altro processo passivo è la diffusione che consiste nel passaggio delle molecole
  attraverso lo strato lipidico della membrana e rappresenta il meccanismo più frequente
  mediante il quale vengono assorbiti i farmaci.
  Tale processo dipende:

-
dal gradiente di concentrazione, per il quale le molecole diffondono dal lato della
membrana dove sono maggiormente concentrate verso il lato della membrana con
minor concentrazione;
e dipende anche
-
dal coefficiente di ripartizione lipidi/acqua, che indica il grado di liposolubilità
delle molecole.
Esso viene calcolato come il rapporto tra la concentrazione del farmaco nella fase
lipidica e quella nella fase acquosa di una miscela.
Un valore alto di coefficiente di ripartizione lipidi/acqua indica che la molecola è
liposolubile, poiché la sua concentrazione è maggiore nella fase lipidica. In questo
caso, la molecola attraverserà facilmente la membrana.

Stato di Ionizzazione e Diffusione

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Il passaggio delle molecole per diffusione dipende anche dallo stato di ionizzazione delle
molecole.
La maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli. Nei fluidi biologici i farmaci acidi
(HA) in parte si dissociano in un protone H+ e in un anione carico A -.
Le basi deboli (BH+) liberano H+ e producono la base indissociata (B).
La forma non ionizzata delle molecole è priva di cariche elettriche, quindi liposolubile e
capace di diffondere attraverso le membrane cellulari.
La concentrazione effettiva della forma permeabile di un farmaco nel suo sito di
assorbimento è determinata dalle concentrazioni relative delle forme "carica e non carica".
2Infine, il rapporto fra queste due forme è determinato dal pH nel sito di assorbimento e
dalla forza dell'acido o della base debole, che è rappresentata dal pKa.

Correlazione tra pKa e pH

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Il pKa è il logaritmo inverso della costante di dissociazione degli acidi.
L'equazione di Henderson-Hasselbach esprime la correlazione esistente fra il pKa, il
rapporto fra la forma ionizzata e non-ionizzata di un acido o di una base debole, ed il pH
del mezzo. Secondo questa equazione, quando il valore del pH è uguale al valore del pKa
la molecola sarà per il 50% in forma neutra non-ionizzata e per il 50% in forma ionizzata.
Ancora, per un farmaco acido, in un pH acido, minore è il grado di ionizzazione, maggiore
sarà la forma non ionizzata, liposolubile cioè permeabile. Aumentando il valore del pH,
cioè a pH basico, maggiore sarà la forma ionizzata, polare, non permeabile.
La stessa logica è valida per una base debole: la permeabilità di un farmaco basico è
maggiore in un ambiente basico.

Trasporto Mediato da Carriers

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Un altro tipo di trasporto dei farmaci attraverso le membrane è quello mediato da
trasportatori o carriers. Essi sono proteine di membrana che legano specificamente la
molecola e la trasportano all'altro lato della membrana operando come "traghetti"
attraverso i lipidi della membrana.
Il trasporto mediante carriers è saturabile, cioè ha una capacità di trasporto massimale ed
è specifico per una molecola o per molecole strutturalmente simili, che possono quindi
competere fra loro per il sito di legame al trasportatore.
Esistono due tipi di trasporto mediato dai carriers:
la diffusione facilitata in cui il trasporto avviene seguendo il gradiente di concentrazione
(o elettrochimico) del farmaco, senza dispendio di energia;
il trasporto attivo avviene contro gradiente di concentrazione (o elettrochimico), con
consumo di energia prevalentemente fornita dall'idrolisi dell'ATP.

Vie di Somministrazione dei Farmaci

Vie Naturali di Somministrazione

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Le vie di somministrazione dei farmaci si suddividono in: vie naturali e vie parenterali.
Tra le vie naturali, la via orale rappresenta la modalità di somministrazione più frequente
in quanto sicura, indolore, comoda ed economica. L'assorbimento dei farmaci può
avvenire a qualsiasi livello dell'apparato gastroenterico, anche se l'intestino rappresenta la
3regione di maggiore assorbimento, poiché dotato di ampia superficie assorbente e di una
maggiore irrorazione sanguigna.
I farmaci assorbiti dal tratto gastrointestinale, prima di raggiungere la circolazione
sanguigna corporea, arrivano attraverso la vena porta al fegato, dove in parte vengono
subito metabolizzati dagli enzimi epatici e successivamente possono essere riversati nella
bile, e attraverso il dotto biliare essere scaricati nell'intestino. A questo livello, i metaboliti
dei farmaci, dopo essere stati modificati da enzimi prodotti dalla flora batterica intestinale,
possono essere nuovamente riassorbiti, realizzando così il circolo enteroepatico.
Questo circolo prolunga la permanenza del farmaco nell'organismo e quindi la sua durata
d'azione.
La via sublinguale: è adatta per farmaci non ionizzati al pH della saliva.
L'assorbimento attraverso la mucosa orale è rapido, perché i farmaci assorbiti passano
direttamente nella circolazione sanguigna corporea, senza passare dal fegato.
La via rettale è utile in pazienti in età pediatrica, in pazienti soggetti a vomito o che non
sono in grado di assumere farmaci per via orale.
Il 50% del drenaggio della regione rettale non passa dal circolo della vena porta, perciò la
metabolizzazione epatica dei farmaci assorbiti per via rettale è minimizzata.
La via inalatoria è utilizzata per la somministrazione di farmaci sotto forma di aerosol.
La grande superficie assorbente delle mucose del tratto respiratorio e dell'epitelio
polmonare, oltre che l'abbondante flusso ematico, rendono possibile un assorbimento
veloce e quindi un effetto rapido quanto una iniezione endovenosa.
La via inalatoria viene anche utilizzata per ottenere effetti locali.
La via transdermica è la via di somministrazione attraverso la cute per particolari
formulazioni di farmaci, come per es. i cerotti. Questa via consente un assorbimento lento
e costante del farmaco, in modo da garantire effetti sistemici prolungati.
L'applicazione topica viene utilizzata quando si desidera avere un effetto locale del
farmaco. L'applicazione può avvenire sulla la cute o sulle mucose come quella dell'occhio
(la congiuntiva), del naso, dell'orecchio, della vagina, dell'uretra.

Vie Parenterali di Somministrazione

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Le tre più importanti vie di somministrazione parenterali sono la via endovenosa, la via
intramuscolare e quella sottocutanea.
Nella via endovenosa, il processo di assorbimento risulta abolito, in quanto il farmaco
viene direttamente immesso nel torrente circolatorio. La concentrazione plasmatica
richiesta viene raggiunta quasi immediatamente e con grande accuratezza, determinando
un effetto rapido.
Per questa via non si possono somministrare farmaci in soluzione oleosa.
Per via intramuscolare, i farmaci possono essere somministrati in soluzione acquosa per
essere rapidamente assorbiti dal muscolo, oppure in soluzioni oleose o sospesi in
preparazioni deposito per essere assorbiti più lentamente.
La via sottocutanea, come la via i.m., richiede assorbimento dal sito di iniezione e la
velocità di assorbimento in questo caso è lenta e costante, quindi idonea a garantire un
effetto prolungato nel tempo.
Altre vie parenterali sono:

1. la via intrarteriosa: essa è particolarmente utile nel caso di agenti diagnostici.
2. la via intratecale: La somministrazione attraverso questa via si attua mediante un'
   iniezione lombare nello spazio subaracnoideo del midollo spinale.
   E' utilizzata nell'anestesia spinale o nelle terapie con farmaci che non diffondono nel
   SNC.
3. la via intracavitaria: La somministrazione attraverso questa via si attua con l'iniezione
   del farmaco in una cavità dell'organismo come quelle articolari, cardiache, e la cavità
   peritoneale.

Biodisponibilità dei Farmaci

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La Biodisponibilità è la quota di farmaco somministrato che raggiunge la circolazione
corporea in una forma chimicamente immodificata, ovvero la quota di farmaco non
metabolizzato. La biodisponibilità viene espressa come la percentuale di farmaco
somministrato che raggiunge il sangue.
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