Appunti sulla patologia pancreatica: anomalie congenite e tumori

Patologia Pancreatica

Il pancreas è un organo retroperitoneale privo di una vera e propria capsula, del peso di 60-100g. Esso è suddivisibile in quattro regioni anatomiche: testa, collo, corpo e coda. Si tratta di una ghiandola mista esocrina (85%) ed endocrina (1-2%), tenuta assieme da un'impalcatura stromale.

Si possono distinguere tre componenti istologiche nel pancreas:

• Componente duttale: esprimente mucina e citocheratina;
• Componente acinare: PAS positiva, producente enzimi;
• Componente endocrina: argirofila, esprimente cromogranina e CD56.

Patologia Pancreatica Non Neoplastica

Anomalie Congenite del Pancreas

Il pancreas è sede frequente di varianti anatomiche e malformazioni congenite:

A Pancreas divisum - presenza di un anomalo drenaggio dei dotti pancreatici. Il dotto pancreatico maggiore di Wirsung drena esclusivamente la porzione cefalica della ghiandola, mentre il dotto pancreatico minore di Santorini drena la maggior parte dell'organo. Questo causa un ostacolo al deflusso del succo pancreatico, con conseguente predisposizione allo sviluppo di pancreatiti croniche (il dotto di Santorini è più piccolo e non è predi- sposto al drenaggio di una così larga parte di organo).

Pancreas anulare - circonda una porzione di duodeno causando ileo meccanico, e la presenza di tessuto ectopico pancreatico a livello di vari tratti dell'apparato digerente, in particolare a livello della parete duodenale.

Pancreas ectopico - le sedi più frequenti di ectopia sono lo stomaco e il duodeno, seguite dal digiuno, dal diverticolo di Meckel e dall'ileo. Può infiammarsi e diventare dolente, inoltre il 2% delle neoplasie del pancreas endocrino origina da tessuto pancreatico ectopico.

> Agenesia del pancreas - rarissima, si associa di solito a malformazioni gravi che sono incompatibili con la vita. È dovuta probabilmente a mutazioni omozigotiche di PDX1.

Pancreatite Acuta

La pancreatite acuta è una lesione pancreatica parenchimale reversibile associata a flogosi. L'incidenza è di 5- 6/100.000, per l'80% causata da etilismo e malattie del tratto biliare. Se si considera la sola eziologia biliare, risulta essere + frequente nelle donne. Inoltre l'età di insorgenza è 50-60 anni.

Eziologia della Pancreatite Acuta

Nella maggior parte dei casi è legata all'etilismo (20%), colelitiasi (33%) o entrambi (15%).

• Colelitiasi (presente nel 30-60% dei casi);
• Etilismo;
• Ostruzione del sistema duttale pancreatico;
• Farmaci (furosemide, azatioprina);
• Infezioni (parotite, danno diretto)
• Ipertrigliceridemia/calcemia (att zimogeni);

M.M- Danno ischemico da shock, trombosi, embolia;

• Traumi (addominali chiusi, iatrogeni - ERCP);
• Pancreatiti ereditarie (mutazione di PRSS1 - AD, tripsina cationica, attivazione intrapan- creatica autocatalitica del tripsinogeno in tripsina; SPINK1 - AR, inibitore della tripsina);

I fattori eziologici sono anche ascrivibili all'acronimo "I GET SMASHED", come visibile nella slide sotto:

'I get smashed' Idiopathic Diseases of the biliary tract 33 % Gallstones Chronic alcoholism 20 % Ethanol Mixed: alcoholic and biliary 15 % Post-operatory 10 % Trauma Hereditariy [PRSS1, SPINK1) .. % Steroids CPRE*, Traumas, drugs Mumps Idiopathic 10% Autoimmune Scorpion / Snakes Hyperlipidaemia / Hypercalcaemia ERCP endoscopic retrograde cholangiopancreatography

Drugs N.B. Si ricorda che una delle possibili complicanze della parotite (Mumps nella slide) nell'adulto sia proprio la pancreatite acuta, la cui vaccinazione in eta pediatrica risulta importante per evitare delle complicazioni successive.

Patogenesi della Pancreatite Acuta

La pancreatite acuta è l'espressione dell'autodigestione enzimatica del pancreas dovuta all'inappropriata attivazione degli stessi enzimi pancreatici, che danneggiano le fibre elastiche, adipose e i vasi sanguigni. Inoltre, l'attivazione del tripsinogeno a tripsina determina anche l'attivazione del sistema delle chinine, del complemento e della coagulazione amplificando i processi di flogosi e coagulazione.

Nonostante i meccanismi che portano all'attivazione degli enzimi pancreatici non sono ancora completamente chiari, sono state descritte tre possibili vie patogenetiche in relazione all'agente eziologico:

• Danno primario alle cellule acinari: virus (parotite), traumi pancreatici diretti, farmaci, ischemie, alcol; in questo caso si ha un rilascio di zimogeni e idrolasi lisosomiali intracellulari, con attivazione precoce degli zimogeni (anche all'interno della cellula) e propagazione del danno della struttura acinare.
• Trasporto intracellulare difettoso di zimogeni: il ruolo di questo meccanismo nell'uomo non è chiaro; sia fenomeni di tipo ostruttivo sia l'alcol possono provocare eventi flogistici che si ripercuotono sul normale trasporto di zimogeni dal compartimento lisosomiale, provocandone l'attivazione e il danno alla struttura acinare.
• Ostruzione del dotto pancreatico: l'ostruzione come ad esempio a seguito della presenza di litiasi dell'ampolla del Vater (favorita anche da alcolismo cronico e da concrezioni a livello duttale), determina un aumento della pressione all'interno del donno con conseguente flogosi interstiziale su base compressiva, edema interstiziale ed ischemia dovute alla stasi di liquido pancreatico ricco di enzimi. L'evento infiammatorio-ischemico iniziato a livello del dotto principale impatta per via retrograda la cellula acinare che viene dunque danneggiata.

Questi meccanismi dunque portano all'evento scatenante che è rappresentato dal danno acinare e il rilascio di enzimi attivati nel connettivo pancreatico stesso e in circolo. I tessuti danneggiati rilasciano IL-6, IL-1b e PAF provocando flogosi locale ed edema interstiziale grazie alla modifica della permeabilità del microcircolo (l'edema potrebbe causare insufficienza vascolare e danno ischemico alle cellule acinari).

Quadro Clinico della Pancreatite Acuta

M.MQuadro clinico Il sintomo cardine è il dolore addominale alla parte superiore del torso associato talora a dolore riferito alla spalla sx. Spesso sono presenti nausea e vomito. La gravità è variabile (da banale infiammazione ed edema a necrosi grave ed emorragia estesa).

Le alterazioni di base sono:

Danno microvascolare o edema. Steatonecrosi - dovuta all'azione della lipasi sul parenchima e sull'adipe peripancreatico.

> Flogosi acuta;

Distruzione proteolitica del parenchima - data dalle varie protesi come la tripsina.

A Distruzione dei vasi sanguigni (emorragia interstiziale) - determinata dall'elastasi che lede la componente elastica dei vasi arteriosi.

N.B. I'amilasi pancreatica, nonostante sia importante clinicamente come marcatore, concorre in modo minimo al danno.

Il tipo di lesioni sopra descritte definisce il quadro di Pancreatite Acuta Necrotico-Emorragica, ovvero un'alterazione tissutale denotata da necrosi del tessuto pancreatico e dei tessuti circostanti e di un'emorragia causata dall'azione dell'elastasi che può portare a decesso del pz per shock emorragico.

Lo stravaso dell'essudato emorragico può essere clinicamente evidenziabile all'ispezione addominale tramite i segni di Grey-Turner e Cullen.

Le complicanze possono essere emolisi, CID, ARDS, steatonecrosi diffusa e necrosi acuta dei tubuli renali.

La morfologia della pancreatite acuta varia da forme con infiammazione limitata a edema a forme con necrosi ed estesa emorragia. L'estensione di queste alterazioni dipende dalla durata e dalla gravità della malattia.

Classificazione Clinico-Patologica della Pancreatite Acuta

CLASSIFICAZIONE CLINICO-PATOLOGICA (SBOB 22-23) PANCREATITE SIEROSA: forma lieve, caratterizzata da edema per congestione vascolare ed edema dovuto al trasudato secondario al processo infiammatorio. L'attivazione enzimatica è limitata, per cui il danno tissutale è contenuto.

> PANCREATITE SUPPURATIVA: forma rara dovuta alla sovrainfezione delle aree necrotiche in soggetti immunodepressi con un contestuale processo infettivo in corso.

PANCREATITE NECROTICO-EMORRAGICA: quadro più grave e frequente con necrosi ed emorragia che può portare a morte per shock emorragico o compromissione multiorgano.

Pancreatite Acuta Interstiziale

È la forma più lieve. Presenta lieve infiammazione, edema interstiziale e aree focali di steatonecrosi a carico del parenchima ghiandolare e dell'adipe peri-pancreatico. La steatonecrosi, innescata dall'attività dalla lipasi, porta alla saponificazione, un processo in cui gli acidi grassi si combinano con il calcio per formare saponi di calcio insolubili, che conferiscono, all'esame microscopico, un aspetto blu granulare alle cellule adipose sopravvissute.

Pancreatite Acuta Necrotizzante

È la forma grave. Presenta necrosi del tessuto pancreatico in tutte le sue componenti (acini, dotti e anche isole di Langerhans), danno vascolare con possibile emorragia del parenchima. Macroscopicamente vengono riscontrate zone emorragiche rosso-nerastre frammiste a aree di steatonecrosi giallo-bianche calcifiche. Possibile il riscontro di steatonecrosi in sedi extra-pancreatiche (omento, mesentere, sottocute), si può estendere perfino al di fuori della cavità addominale, per esempio nel grasso sottocutaneo come conseguenza dell'immissione della lipasi nel M.Mcircolo sistemico. Nella cavità peritoneale è presente un liquido sieroso scuro e torbido, di colore brunastro, in cui si possono identificare lobuli di grasso conseguenti alla digestione del tessuto adiposo.

Nel 40-60% dei casi vi è una sovrainfezione da Gram- che complica il decorso dell'infezione.

Pancreatite Emorragica

È la forma più grave in assoluto. Si caratterizza per necrosi parenchimale estesa ed emorragia intraparenchimale diffusa.

Anatomia Patologica della Pancreatite

Macroscopica > La steatonecrosi (saponificazione) è evidenziabile macroscopicamente a livello del tessuto peripancreatico e omentale (omento e mesentere sono coinvolti per prossimità con il pancreas) come formazione di chiazze biancastre a "gocce di cera", a causa della digestione enzimatica dell'adipe. Edema e arrossamento identificano una pancreatite lieve. L'evidenza di aree necrotico-emorragiche e di steatonecrosi con possibile coinvolgimento di omento e mesentere definiscono un quadro di pancreatite grave che può condurre il pz in uno shock multiorgano o emorragico. Macro edema, necrosis, Hemorrhage, steatonecrosis

Microscopica > l'elemento caratteristico è la necrosi nelle aree coinvolte dal danno (assenza di nucleo colorato), danno della struttura vascolare, edema tissutale con infiltrato infiammatorio (evidenziabili soprattutto nelle prime fasi) che concorre al danno tissutale.

Evoluzione della Pancreatite

Nel 95% dei casi si ha risoluzione che può essere con:

• Restitutio ad integrum.
• Residui fibrosi.
• PSEUDOCITI o ascessi sterili (componente infiammatoria senza infezione): Rappresentano il 75% delle lesioni cistiche pancreatiche. Sono raccolte localizzate di materiale necrotico-emorragico ricche di enzimi pancreatici. Non hanno epitelio di rivestimento: il materiale è circondato da pareti fibrose di tessuto di granulazione prive di epitelio. Derivano dal drenaggio di aree di steatonecrosi emorragica peri- pancreatica, di solito sono solitarie e interessano più comunemente la borsa omentale o il peritoneo (tra stomaco-fegato o stomaco-colon trasverso).

Nel 5% dei casi il paziente va incontro a morte nel giro di una settimana per shock emorragico o insufficienza multiorgano, con complicanze come IRA per necrosi acuta dei tubuli renali o ARDS, dovute all'attivazione degli enzimi pancreatici a distanza.

Terapia della Pancreatite

Importante una totale sospensione dell'alimentazione ("messa a riposo" del pancreas) e una terapia di supporto con analgesici e liquidi EV. la mortalità è del 5% durante la prima settimana a causa dello shock. Le sequele possono comprendere ascessi pancreatici sterili e pseudocisti pancreatiche.

M.M