Anemia falciforme e talassemie: disordini della sintesi dell'emoglobina

Patologia I ed Immunologia, Lezione 4, 08/03/24

Prof.ssa Missiroli

ANEMIA FALCIFORME E TALASSEMIE

Disordini nella sintesi dell'emoglobina

Cos'è l'emoglobina? L'emoglobina è una proteina importantissima per il nostro organismo, presente nei
globuli rossi del sangue, responsabile del trasporto di ossigeno dai polmoni ai tessuti, dai quali recupererà
anidride carbonica da riportare ai polmoni.

Ma come è fatta l'emoglobina?

Essa è costituita da tetrameri, ovvero da quattro subunità proteiche dette globine. Ognuna è associata ad un
gruppo eme, ovvero un anello porfirinico, un gruppo protestico, in grado di legare uno ione ferro che, a sua
volta, lega l'ossigeno (non è una parte proteica). Ogni gruppo eme, quindi, lega in totale quattro molecole di
ossigeno. L'emoglobina è formata da due dimeri, ovvero due differenti paia di catene peptidiche.

Le quattro catene globiniche dell'emoglobina cambiano nel corso della vita, infatti l'emoglobina presente nella
vita intrauterina è diversa da quella degli adulti. Si individuano sei tipi di catene: alfa, beta, delta, gamma,
epsilon, zeta. Le prime quattro si ritrovano nella vita extrauterina, mentre la epsilon e la zeta si trovano solo a
livello embrionale.

I cromosomi che sintetizzano le catene globiniche dell'emoglobina sono due.
A livello del cromosoma 16 due geni sono implicati nella codifica delle catene a, mentre un solo gene è
deputato alla codifica della catena 8; invece nel cromosoma 11 è presente un gene codificante la catena ß, un
gene che codifica per la catena 8, due geni che codificano per la catena y e un solo gene che codifica per la
catena &.

Nell'adulto, a partire dai 6 mesi di vita, il 98% dell'emoglobina è di
tipo A (HbA), formata da due catene alfa e due beta.
Il restante 2% è definito emoglobina A2 (HbA2) formata da due
catene alfa e da due catene delta.
Infine è presente l'emoglobina fetale (HbF), che si viene a perdere
nei primi sei mesi di vita, formata da due catene alfa e due gamma.

TIPI DI EMOGLOBINE

Chromosome 16
Globin proteins
Chromosome 11
Nell'adulto
"Embryonic"
> > 10
il 98% è HbA (a2ß2),
Globin genes
"Feta"
Globin genes (B-globin family)
il 2% è HbA2(a282)
HbF è emoglobina fetale (o.2/2)
"Minor adult"
B
"Major adult"

La composizione delle catene globiniche è molto importante perché definisce le caratteristiche fisiologiche
dell'emoglobina.
Quest'ultima deve possedere delle caratteristiche importanti affinché svolga correttamente le proprie funzioni.
Essa deve:

• essere solubile all'interno del globulo rosso;
• avere affinità con l'ossigeno;
• avere un buono stato di ossidazione per il ferro.

1Eventuali mutazioni possono portare a variazioni delle caratteristiche fisiologiche dell'emoglobina causando
anche patologie molto gravi.

Vengono distinte due classi mutazionali nella sintesi dell'emoglobina:

1. Alterazioni quantitative, che causano un'alterazione della quantità, quindi della sintesi di emoglobina
   che viene prodotta. Solitamente vi è una riduzione o mancata produzione di emoglobina. Esse sono
   associate alle sindromi talassemiche,
2. Alterazioni qualitative, ovvero alterazioni strutturali nella proteina. Esse sono associate a patologie
   gravi come l'anemia falciforme. In questi casi le catene globiniche vengono prodotte, quindi vi è la
   loro normale sintesi, ma sono strutturalmente diverse da quelle fisiologiche.

Anemia falciforme (HbS)

L'anemia falciforme è una malattia genetica, autosomica recessiva ereditaria, quindi per la trasmissione di
questa malattia entrambi i genitori devono essere portatori della patologia. Essa è caratterizzata dalla presenza
di un'emoglobina anomala definita emoglobina S (HbS), che in determinate condizioni fa sì che il globulo
rosso assuma un profilo falciforme. Per questo l'anemia falciforme viene anche chiamata drepanocitosi o
malattia dalle cellule falciformi.

Si tratta di una patologia frequente, con un'incidenza molto alta, infatti circa 13 milioni di persone al mondo
sono affette da questa patologia. Si ha una forte influenza in particolare nell'Africa subsahariana e nei Balcani,
ma anche in Italia sono presenti circa 2-3mila persone affette da anemia falciforme, principalmente nel bacino
del Mediterraneo, infatti in Sicilia l'incidenza può arrivare anche al 13%. È stato stimato che nel 2050 ci sarà
un aumento del 30% delle persone che potranno essere affette da questa patologia, tanto che nel 2006 è stata
dichiarata come un problema globale di salute pubblica.

Influenza dell'anemia falciforme nelle popolazioni africane

Come mai c'è un'influenza così elevata nelle popolazioni africane o, generalmente, nelle popolazioni
maggiormente colpite dalla malaria?
Tramite diversi studi è stato dimostrato che il portatore di eterozigosi per l'emoglobina S, quindi il portatore
della malattia che ha una mutazione su un solo allele, ha un vantaggio selettivo per quanto riguarda l' infezione
dovuta dal parassita della malaria, ovvero il plasmodium
falciparum. Questo perché il parassita, in condizioni normali,
quindi in persone sane, va a difettare il globulo rosso
causandone delle deformazioni che portano alla diretta
eliminazione del globulo stesso.
Ciò non avviene in pazienti che presentano il tratto falciforme.

Distribuzione della malaria
Distribuzione dell'allele HbS
2A livello molecolare cosa succede?

L'emoglobina S deriva da una mutazione puntiforme del gene sul cromosoma 11 che codifica per la catena ß
globinica.

Nelle cellule normali a livello del codone 6 viene
codificato l'acido glutammico, che è un
amminoacido idrofilico e polare; nelle cellule
malate, invece, a livello del codone 6, si ha la
sostituzione di un singolo nucleotide per cui non
viene prodotto acido glutammico, ma viene
sostituito con l'amminoacido valina, che è
idrofobico e apolare.

Normal Cells
CAA GTA AAC ATA GGA CTT CTT
GUU CAU UUG UAU CCU_GAA GAA
DNA
mRNA
val his
leu thr pro
glu 'Iglu
Protein
HbA
Sickle Cells
CAA GTA AAC ATA GGA CAT CTT
DNA
GUU CAU UUG UAU CCU GUA GAA
mRNA
val his
leu
thr
HIpro
val glu
Protein
HbS

Quindi la mutazione è data da un singolo nucleotide a livello del codone 6 del gene che codifica per la ß
globina, che è presente sul cromosoma 11.
In questo caso la sostituzione di un singolo amminoacido comporta un'alterazione delle proprietà chimico-
fisiche dell'emoglobina che diventa meno solubile, strutturalmente anomala e, specialmente in condizioni
acide, porta ad una polimerizzazione nel citoplasma.

Quindi, a livello dell'aorta, in una condizione normale di ossigenazione non ci sono problemi particolari;
viceversa in condizioni di deossigenazione, causata da stress chimici o fisici (quali l'innalzamento della
temperatura corporea) o psicologici, questa alterazione dell'emoglobina porta a serie complicazioni,
soprattutto a livello del microcircolo.
Le molecole di HbS, infatti, assumono una conformazione rigida, a falce, che deforma l'eritrocita. Questo
porta ad una perdita dell'elasticità della membrana, a cui si aggiunge una maggiore disidratazione del globulo
rosso causata da uno scambio di ioni sbilanciato (maggiore uscita di ioni sodio e potassio e maggiore accumulo
di calcio) e si ha anche un aumento della produzione di ROS che vanno a danneggiare la membrana
dell'eritrocita.

La produzione di emoglobina alterata porta a due principali
conseguenze:

1- Anemia emolitica cronica
2- Occlusione dei piccoli vasi

Sickled cells
Normal
red blood cells

1- L'anemia è una riduzione dell'emoglobina che circola, oppure una riduzione del numero dei globuli
rossi. Nell'anemia emolitica cronica il fatto che l'eritrocita assuma una forma anomala, fa si che gli
eritrociti non siano in grado di attraversare i sinusoidi splenici e vengano eliminati facilmente dai
macrofagi della milza. Quindi l'eritrocita, che in media vive 120 giorni, viene eliminato molto
3precocemente (l'emivita si riduce a circa 20 giorni), il che comporta una riduzione del numero di
globuli rossi in pazienti affetti da anemia falciforme.
2- L'eritrocita che assume un aspetto a falce perde di elasticità e la sua rigidità può portare ad
un'ostruzione del microcircolo che, a lungo andare, può portare ad ipossia tissutale o anche a danno
ischemico in molti organi. Inoltre è stato dimostrato che l'eritrocita con forma a falce presenta
modificazioni a livello della membrana, motivo per cui esprime molte molecole di adesione, che a loro
volta richiamano altre cellule, come anche una serie di proteine infiammatorie, che ostacolano
maggiormente il circolo sanguigno.

La falcizzazione delle emazie è un fenomeno inizialmente reversibile: in seguito all'ossigenazione l'HbS torna
allo stato depolimerizzato. Tuttavia con il ripetersi di episodi di falcizzazione e di ritorno allo stato normale,
si verifica un danno di membrana e gli eritrociti assumono in maniera irreversibile la forma a falce.

Le prime manifestazioni cliniche della malattia cominciano ad
evidenziarsi dopo i primi 6 mesi di vita, quando la maggior parte
dell'emoglobina fetale HbF viene rimpiazzata dall'HbS, la quale
è causa di una malattia conclamata in caso di omozigosi
(mutazione in entrambi gli alleli). Mentre si ha una malattia
minore o assenza di malattia (tratto falcemico) in condizione di
eterozigosi, questo perché la parte di emoglobina buona è in
grado di compensare l'emoglobina S.

A
Individuo normale
B
Individuo con "tratto
falciforme"
c
Individuo falciforme

Quadro clinico

Il paziente affetto da anemia falciforme man mano che viene esposto ad episodi di deossigenazione può andare
incontro a vaso-occlusioni ripetute che con il tempo possono causare danno ipossico o anche infarto. Il dolore
interessa principalmente le zone dove si verifica danno vascolare, che solitamente sono l'addome, il torace o
le articolazioni ma si possono riscontrare anche problemi alla vista, atrofia splenica, forte anemia, forti
fenomeni ischemici che a volte possono portare a morte.
Si tratta di una patologia debilitante che interessa vari organi come: ossa, polmoni, fegato, encefalo, milza,
rene.
Se interessa il cuore si può verificare cardiomegalia e insufficienza cardiaca oppure può esserci un'ostruzione
della microcircolazione che causa ischemia miocardica.
Nei polmoni si osserva una diminuzione della funzione respiratoria.
Spesso pazienti affetti da anemia falciforme presentano danni a livello cerebrale, che portano a ritardo mentale
o ad emorragie cerebrali.
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