Introduzione alla genetica medica: codice genetico e genoma umano

Genetica medica: Lezione 01, 05/03/2024

Prof. Massimo Negrini

Introduzione alla genetica medica

Il testo di riferimento consigliato dal prof è "Genetica umana e medica", degli autori Neri e Genuardi. Nella foto è allegata la quinta edizione uscita quest'anno. Nel testo ci sono molti più argomenti di quelli che affronterà il corso; tutto il materiale didattico fornito su Classroom è sufficiente per la preparazione all'esame e su questo materiale si baseranno le domande dell'esame.

L'esame sarà scritto a risposta multipla: solo una risposta è corretta. Quest'anno, diversamente dai precedenti, l'esame di genetica sarà un unico esame insieme a statistica, quindi bisogna preparare entrambe le materie per sostenere l'esame.

edra Giovanni Neri Maurizio Genuardi Genetica umana e medica V EDIZIONE Ditaria

Gli appelli sono fissati per l'11 giugno, 25 giugno, 16 luglio, 10 settembre e 24 settembre.

Il prof inizia con una breve introduzione alla genetica umana e medica, toccando argomenti che sono già stati trattati e suggerisce di riprendere eventualmente le lezioni del primo anno di biologia.

Pietre miliari della genetica

La genetica nasce alla fine dell'Ottocento e ci sono diversi momenti che possiamo chiamare fondamentali: le leggi di Mendel, la scoperta che il DNA costituiva il materiale genetico (1944) e la definizione della struttura del DNA ad opera di Watson e Crick (1953). La struttura del DNA fornisce già un'indicazione di come questo possa svolgere la funzione di materiale genetico e come possa duplicarsi mantenendo se stesso di generazione in generazione.

Il codice genetico

Infine negli anni '60 è stato chiarito il concetto di codice genetico: il codice genetico è costituito dai cosiddetti codoni, ovvero triplette di nucleotidi, che servono a codificare i diversi amminoacidi.

In foto è visibile la tabella del codice genetico, che si dice degenerato in quanto ogni amminoacido può essere codificato da più di un codone.

1st position (5' end) 1 UCA G 3rd position (3' end) 1 Phe Ser Tyr Tv Cys Cys C Leu Ser STOP STOP STOP Trp G C Leu Pro His Arg U Leu Pro His Arg c Les Pro Gin Arg Ley Pro Gin Arg G A Ile Th Asn Ser Ile Th Asn Ser Ile Met Th Lys Arg The Lv Arg G Val Val Ala Asp Gły Ala Asp Gly Val Ala Gh Gly Val Ala Glu Gly U U Phe Ser Lou Se 2nd position From The Art of MBOCa (@ 1995 Garland Publishing, inc.

Il dogma centrale della biologia

1Il dogma centrale della biologia In sintesi, questa fase pionieristica ha avuto come risultato quello che definiamo il dogma centrale della biologia: il Dogma centrale della biologia DNA è il depositario dell'informazione genetica, si può DNA RNA Proteine Replicazione Trascrizione Traduzione replicare mantenendo quest'informazione. Ma quest'ultima deve essere trasformata attraverso due step di trascrizione, da DNA in RNA (molecola molto simile al DNA ma a singola catena) e di traduzione, da RNA in proteine. Le proteine sono gli elementi fondamentali che permettono alle nostre cellule di funzionare. È fondamentale quindi che questo passaggio proceda in modo corretto.

Pietre miliari nella genetica e nella genetica molecolare

Successivamente a questa fase pionieristica, c'è stata una fase in cui tutte queste conoscenze sono state trasformate in nuove tecnologie per le analisi genomiche. All'inizio degli anni '70 è stata sviluppata l'ingegneria genetica, una tecnologia del DNA ricombinante, che ha consentito di modificare o produrre nuove molecole di DNA, le quali possono essere utilizzate a scopi utili per l'uomo e per la produzione di proteine ricombinanti nel batterio o nei lieviti.

Sempre negli anni '70 è stata sviluppata la tecnologia di sequenziamento del DNA, grazie alla quale è stato possibile definire l'ordine dei nucleotidi che formano la molecola del DNA.

Infine negli anni '80 c'è stata un'ulteriore scoperta chiave: la tecnica della PCR (polymerase chain reaction), che oggi è fondamentale in tutte le analisi genetiche.

La combinazione di queste tecniche ha portato allo sviluppo del Progetto Genoma Umano, all'inizio degli anni '90. Questo ha cambiato sostanzialmente il modo in cui si fa genetica oggi, rispetto a come si faceva una ventina di anni fa, cioè prima del completamento del genoma umano. Questo è stato completato nel 2003: sono stati impiegati dieci anni e decine di milioni di dollari.

Insieme al genoma umano sono stati sequenziati nello stesso momento i genomi di decine di organismi, dai più ai meno complessi. Ad oggi tutti i virus sono stati sequenziati e anche moltissimi altri organismi, come topo, ratto, scimmia e gorilla.

La nascita della genetica

GREGORY MENDEL (1822-1884) LE LEGGI DI MENDEL La nascita della genetica è dovuta a Gregorio 1. Legge della dominanza dei Mendel, un frate che viveva a Brno, nell'attuale caratteri 2. Legge della segregazione 3. Legge dell'assortimento indipendente di due o più caratteri (9:3:3:1) Repubblica Ceca, che studiava i piselli. Le leggi di Mendel sono fondamentali: in particolare le prime due sono molto importanti. La terza legge, per quanto ci riguarda, è molto meno importante.

Prima legge di Mendel

P La prima legge di Mendel, la legge della dominanza, ci fa capire che esistono dei caratteri fenotipici dominanti rispetto ad altri caratteri che definiamo recessivi. Il diagramma di Punnet ci spiega come si trasmettono questi caratteri.

F1

Legge della dominanza

L'incrocio tra due linee pure produce discendenti tutti uguali che manifestano solo il carattere o fenotipo dominante. L'altro carattere si definisce recessivo Linea pura b/b Alleli b b Linea pura R/R R R/b R/b R R/b R/b DIAGRAMMA DI PUNNET Tutti i genotipi della F1 sono eterozigoti R/b L'allele «colore R» è dominante sull'allele «colore b» Perciò il genotipo R/b esprimerà il solo fenotipo R

Seconda legge di Mendel

La seconda legge di Mendel, la legge della segregazione, ci fa vedere come nel caso di individui eterozigoti sia possibile la ricomparsa del fenotipo recessivo. Anche in questo caso il diagramma di Punnet ci fa capire come questo sia possibile.

F1

F2

Legge della segregazione

L'incrocio degli ibridi F1 porta alla ricomparsa del carattere recessivo Linea F1 R/b Alleli R b Linea F1 R/b R R/R R/b b R/b b/b Il fenotipo recessivo ricompare nella F2 a seguito della segregazione degli alleli «b», che porta alla formazione del genotipo b/b nel 25% della progenie F2, che perciò presenterà il fenotipo b.

Terminologia genetica

Di fatto le leggi di Mendel ci hanno messo a disposizione una terminologia genetica che utilizzeremo e che è necessario conoscere:

• Allele: rappresenta una specifica forma di uno stesso locus genetico. Ovvero intendiamo un gene, che può essere dominante (se il carattere prevale fenotipicamente) o recessivo (se il carattere si evidenzia solo in omozigosi);
• Genotipo: rappresenta il corredo genetico. Può essere omozigote o Terminologia genetica · ALLELE: Rappresenta una specifica «forma» di uno stesso locus genetico · DOMINANTE: caratteristica di uno specifico allele in grado di prevalere fenotipicamente · RECESSIVO: caratteristica di uno specifico allele in grado di evidenziarsi solo in caso di omozigosi · GENOTIPO: rappresenta il corredo genetico. Negli organismi diploidi sono presenti due alleli per ogni gene. · OMOZIGOTE: caratteristica del genotipo, quando i due alleli sono uguali · ETEROZIGOTE: caratteristica del genotipo, quando i due alleli sono diversi · FENOTIPO: rappresenta l'effetto visibile che dipende dal genotipo e anche da fattori esterni >> a seconda del contesto, termini che saranno usati come sinonimi di fenotipo sono: carattere, malattia, disordine, disturbo, sintomoeterozigote, a seconda che gli alleli che formano il genotipo siano identici o diversi;
• Fenotipo: rappresenta l'effetto visibile del genotipo, cioè la caratteristica osservabile. Può essere il colore della pelle, l'altezza, ecc o una malattia, un disordine genetico.

Eccezioni alle leggi di Mendel

Esistono delle eccezioni alle leggi di Mendel: non è detto che se esistono due alleli uno sia per forza dominante sull'altro.

Il fenotipo del eterozigote è intermedio e nessuno dei caratteri è dominante Rosso x Bianco = Rosa Dominanza Incompleta Alleli multipli Codominanza Caratteri che presentano più dei due alleli canonici Ad esempio gruppi sanguigni A, B, O ECCEZIONI ALLE LEGGI DI MENDEL È possibile che ci siano fenomeni di dominanza incompleta. Ad esempio Eredità mitocondriale Eredità Poligenica se un fiore rosso e uno bianco si incrociano, non è detto che quello rosso sia dominante: possono formarsi dei fiori rosa. In questo caso si parla di dominanza incompleta, perché ciascuno fornisce parte delle caratteristiche del fenotipo.

Imprinting genomico Quando il fenotipo è determinato non da un singolo gene, ma dalla combinazione di più geni che collaborano Ad esempio: statura, colore occhi, colore pelle

Parliamo anche di codominanza, l'esempio più classico è quello dei gruppi sanguigni. I gruppi sanguigni sono A o B o 0. I gruppi A e B sono codominanti: l'allele A e B si presentano insieme e hanno lo stesso livello di dominanza. L'allele 0 invece è recessivo sia rispetto all'allele A sia al B. Si tratta di antigeni di superficie che cambiano l'uno rispetto all'altro semplicemente per l'aggiunta di uno zucchero di un tipo da una parte o dall'altra; l'allele 0 invece non ha questi zuccheri.

Di questi argomenti non ne parleremo, diamo per scontato che siano già trattati.

Ci sono altre eccezioni di cui parleremo, come l'eredità mitocondriale, a cui sono associate diverse malattie genetiche.

L'eredità poligenica si associa prevalentemente a caratteri di tipo quantitativo, in cui non è un singolo gene a determinare il fenotipo, ma è l'insieme di più geni, che combinandosi determinano il fenotipo.

Non parleremo del meccanismo di imprinting genomico perché non abbiamo tempo e perché le malattie che si associano alle eccezioni alle leggi di Mendel sono molto poche.

Tutte queste eccezioni si applicano a fenotipi normali e anche malati.

Archeologia della genetica medica

La genetica medica nasce ben prima che queste leggi fossero riconosciute e codificate.

La polidattilia, l'albinismo fu già visto nel '700, in pieno Illuminismo: si capì che si trattava di caratteri trasmissibili di generazione in generazione.

Nell'Ottocento la distrofia muscolare, oggi nota come distrofia di Duchenne, fu vista essere un carattere genetico trasmissibile. Infine il medico John Dalton scoprì la cecità ai colori (o daltonismo) e l'emofilia come caratteri trasmissibili.

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