Fisiopatologia e approccio farmacologico delle patologie cardiovascolari

Scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco (SC) è una sindrome clinica caratterizzata dall'incapacità del cuore di pompare sangue sufficientemente per le esigenze metaboliche, causata da un'anomalia strutturale o funzionale del ventricolo (ad es. miocardiopatia) . Clinicamente si manifesta con dispnea, edema polmonare e ritenzione idrosalina. Dal punto di vista emodinamico, il calo della gittata cardiaca attiva meccanismi compensatori maladattativi: innalzamento della pressione di riempimento e diminuzione della perfusione renale attivano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e il sistema nervoso simpatico, favorendo vasocostrizione sistemica, tachicardia, iperattivazione ormonale (aldosterone, ADH) e ritenzione di sodio/acqua. Questi processi aggravano il sovraccarico di volume e portano a rimodellamento ventricolare patologico. La RAAS svolge un ruolo chiave in questa patofisiologia: "Il RAAS è un regolatore cruciale della pressione arteriosa, con un ruolo significativo nell'ipertensione, nello scompenso cardiaco e in altre malattie cardiovascolari" . In particolare, Angiotensina II e aldosterone promuovono ipertrofia miocardica, fibrosi e ulteriore ritenzione di fluidi. Le linee guida definiscono lo SC come "sindrome clinica con sintomi e/o segni causati da un'anomalia strutturale e/o funzionale del cuore, supportata da elevati peptidi natriuretici e segni di congestione" . Esistono forme a frazione di eiezione ridotta (HFrEF, FE ≤40%), lievemente ridotta (HFmrEF) o conservata (HFpEF, FE ≥50%) , con approcci terapeutici in parte sovrapponibili.

Approccio farmacologico allo scompenso cardiaco

Approccio farmacologico: il trattamento si basa sulla modulazione neuro-ormonale e sulla gestione dei sintomi. I farmaci di prima linea (raccomandati in classe IA dalle linee guida) sono gli ACE-inibitori (ACEi) o, in alternativa, gli ARB: bloccano la conversione di Ang I in Ang II, riducendo vasocostrizione e secrezione di aldosterone. Questi farmaci migliorano la prognosi dello SC, "dimostrando di essere in grado di ridurre mortalità e morbilità oltre a migliorare la sintomatologia" . Gli ARNI (es. sacubitril/valsartan) combinano un ARB con un inibitore della neprilisina, potenziando i peptidi natriuretici e bloccando il RAAS . I ß-bloccanti (es. metoprololo, carvedilolo) riducono attività simpaticica e frequenza cardiaca, migliorando la funzionalità sistolica e riducendo gli eventi avversi; sono raccomandati in tutti i pazienti stabile con HFrEF . Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), come spironolattone ed eplerenone, bloccano l'aldosterone, riducendo ritenzione di sodio e rimodellamento ventricolare; anche essi riducono mortalità e sintomi . I diuretici (in particolare diuretici dell'ansa come furosemide) sono impiegati per migliorare la congestione (ridurre edema e dispnea), ma non modificano direttamente la prognosi. Infine, le gliflozine (inibitori SGLT2, es. dapagliflozin) - inizialmente usate in diabete - hanno dimostrato di ridurre l'incidenza di SC e migliorare la prognosi attraverso un effetto diuretico/osmotico erinforzo renale e vascolare . Schemi terapeutici attuali prevedono la terapia combinata ("upfront") di tutte e quattro le classi principali (ACEi/ARNI, ß-bloccanti, MRA, SGLT2i) .

Effetti terapeutici e collaterali dei farmaci per lo scompenso cardiaco

Effetti terapeutici: il blocco del RAAS (ACEi/ARB/ARNI/MRA) induce vasodilatazione e riduce la ritenzione di liquidi, abbassando il postcarico e il precarico. I ß-bloccanti limitano gli effetti negativi della stimolazione simpatica cronica, migliorando la riserva cardiaca. L'insieme di questi interventi rallenta il rimodellamento patologico, migliora i sintomi (minor dispnea/fatica) e prolungano la sopravvivenza.

Effetti collaterali: gli ACEi possono causare ipotensione e tosse secca (per accumulo di bradichinina) ; oltre a iperpotassiemia e, raramente, angioedema. Gli ARBs e ARNI condividono l'ipotensione e iperkaliemia, ma non la tosse. I ß-bloccanti possono provocare bradicardia, stanchezza, peggioramento di asma/bronchite e, in caso di blocco AV, sincope . Gli MRA possono causare iperkaliemia e, per lo spironolattone, effetti endocrini (ginecomastia). I diuretici dell'ansa determinano ipoelettroliti (ipoK+, ipoMg2+) e disidratazione; speso causano ipotensione ortostatica. Le SGLT2i possono indurre infezioni genitourinarie o diuresi eccessiva.

Coronaropatie

Le coronaropatie (o malattia coronarica) derivano tipicamente da aterosclerosi delle arterie coronarie, con formazione di placche lipidiche che causano restringimento luminale. L'ischemia miocardica ne consegue quando il flusso ematico non soddisfa il fabbisogno di ossigeno del miocardio, provocando angina pectoris (dolore toracico) durante sforzo (angina stabile) o a riposo (angina instabile/vasospastica). L'aterosclerosi cronica coinvolge infiammazione endoteliale, formazione di placca e rischio di trombosi. Nel caso di angina stabile l'obiettivo farmacologico è aumentare il flusso coronarico e/o ridurre la domanda metabolica di ossigeno cardiaco. Si utilizzano quindi farmaci antianginosi classici:

• Nitrati (es. nitroglicerina sublinguale, isosorbide dinitrato): rilasciano NO, promuovendo vasodilatazione soprattutto venosa (Į precarico) ed arteriosa (Į postcarico), riducendo il lavoro cardiaco. Alleviano l'angina acuta. Effetti collaterali comuni: cefalea, ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa.
• ß-bloccanti (es. metoprololo, atenololo): antagonisti ß1 riducono frequenza e contrattilità cardiaca, diminuendo il consumo di O2; inoltre prolungano la diastole, migliorando la perfusione coronarica. Utili in prevenzione secondaria di angina stabile e dopo infarto. Lavorano "calmando" il cuore. Collaterali: bradicardia, affaticamento, broncospasmo, peggioramento dell'IPD ostruttiva.
• Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, amlodipina): bloccano i canali Ca2+ L-voltage sia in muscolo cardiaco sia vascolare. Riducendo contrattilità e conduttività AV (NDHP) rallentano il cuore; i diidropiridinici (amlodipina) producono vasodilatazione periferica. Indichiamo CCB in angina quando i ß-bloccanti non sono tollerati o in alternativa. Effetti: edema periferico (soprattutto con amlodipina), costipazione (verapamil), ipotensione.
• Ranolazina: blocca correnti tardive di Na+ nel cardiomiocita, riducendo il sovraccarico di calcio e migliorando la perfusione subendocardica; usato come antianginoso aggiuntivo. Effetti collaterali: astenia, vertigini, torsade de pointes (rare).
• Antiaggreganti piastrinici: l'aspirina (COX-1 inibitore irreversibile) è sempre indicata per ridurre il rischio trombotico. Nei pazienti ad alto rischio o dopo stent si usano in aggiunta inibitori del recettore P2Y 12 (clopidogrel, ticagrelor). Riduzione di eventi trombotici e infarti. Rischio principale: sanguinamenti.
• Statine (es. atorvastatina, simvastatina): riducono il colesterolo LDL, stabilizzano la placca aterosclerotica e hanno effetto pleiotropico antinfiammatorio. Indicate in tutti i pazienti con coronaropatia; rallentano la progressione dell'aterosclerosi. Collaterali: rialzo degli enzimi epatici, miopatia, raramente rabdomiolisi.
• ACE-inibitori/ARB: utili soprattutto in presenza di disfunzione ventricolare o diabete; migliorano il rimodellamento post-infartuale e la prognosi complessiva.

Tutti questi farmaci agiscono sinergicamente: ad es. nitrati e CCB dilatano le coronarie e riducono carico cardiaco, i ß-bloccanti riducono la domanda di ossigeno, gli antipiastrinici prevengono la formazione di trombi e le statine riducono la progressione aterosclerotica.