Patologia e Immunologia: Vitamina D e storia dell'immunologia

Patologia I ed Immunologia, Lezione 13A, 05/04/2024

Prof. Massimo Bonora

VITAMINE LIPOSOLUBILI

Vitamina D

Questa vitamina esiste in diverse forme, attive e non, che vengono raggruppate sotto il nome di VITAMINA D vitamina D; sono liposolubili, quindi le calciferolo, ergosterolo, colecalciferolo (D3), ergocalciferolo (D2). assumiamo con alimenti che hanno una componente grassa significativa, solitamente quelli di origine animale. La vitamina D non viene assorbita con i grassi attraverso le pareti intestinali con l'aiuto della bile

Alimenti

• uovo, sardina, aringa, fegato di pollo, frattaglie, olio di fegato di merluzzo, latte e derivati, germe di grano, salmone, tonno

Esposizione al sole

Trasformazione del 7-deidrocolesterolo viene assunta esclusivamente tramite la dieta, ma può essere sintetizzata in maniera autonoma a partire dal 7-deidrocolesterolo (lipide): la trasformazione da 7-deidrocolesterolo a vitamina D avviene nell'epidermide ed è catalizzata dall'assorbimento di raggi UV (perciò si dice che fa bene stare al sole, per sintetizzare più vitamina D).

ATTIVITA'

• regola il metabolismo del calcio, e del fosforo
• agisce sulla calcificazione delle ossa, favorendo la deposizione dei minerali
• indispensabile per i bambini per la normale formazione della crescita di ossa e denti
• è preziosa per mantenere il sistema nervoso stabile
• per il cuore e per la coagulazione sanguigna
• mantiene stabili i livelli di calcio e di fosforo nel sangue

La vitamina D svolge alcune funzioni principali, tra cui regolare l'omeostasi del calcio e del fosforo a livello sistemico, infatti tende ad avere un impatto più significativo nella fisiologia dell'osso. Analizzando il ciclo della vitamina D vediamo che: quando la assumiamo dalla dieta o la sintetizziamo dal 7-deidrocolesterolo, non è nella sua forma attiva, perché venga attivata deve prima passare dal fegato, dove, per effetto di un gruppo di enzimi chiamati 'vitamina D-25-idrossilasi', trasformano la vitamina D in un precursore: il calcidiolo; tuttavia questo, non è ancora attivo per eseguire gli effetti sistemici della vitamina D, perché sia attivato deve arrivare ai reni, dove subirà un'altra trasformazione biochimica diventando calcitriolo (forma attiva).

Il calcitriolo funziona come un ormone steroideo: è in grado di oltrepassare la membrana cellulare, entrare nel nucleo di una cellula, fungendo da fattore di trascrizione e regolando l'espressione di diversi geni.

1UV-B D. 20 DBP PUMA iron MAN 7-dehydrocholesterol Circulation Pre-D D. Skin Liver 25-OHase D 25(OH)D +Calcidiolo 24,25(OH),D3 Parathyroid + PTH- glands + Kidney Excretion 1cx,24,25(OH),D, Calcitriolo lc-OHase Dietary sources of vitamin D 24-OHase 10,25(OH),D Tumour Intestine Increases absorption of Ca2+ and P Bone Increase turnover Immune cells Induces differentiation microenvironment . Inhibits proliferation . Induces differentiation · Inhibits angiogenesis

I geni regolati dal calcitriolo dipendono dal tessuto a cui è legato quest'ultimo, ad esempio:

• nell'intestino, promuove l'espressione di trasportatori che favoriscono l'assorbimento di calcio e fosfato dal bolo alimentare, aiutando la loro entrata nel lume, per poi essere messi in circolo;
• a livello dell'osso promuove contemporaneamente: il differenziamento degli osteoblasti in osteociti e l'attività degli osteoclasti, prende quindi parte al rimodellamento osseo, ovvero quando le cellule che compongono il tessuto osseo degradano più velocemente matrice ossea vecchia e accumulano più velocemente matrice ossea nuova, in poche parole un "rinfrescamento" della matrice ossea;
• a livello di diverse cellule immunitarie il calcitriolo è in grado di promuovere il differenziamento, e quindi mantenere attivo il sistema immunitario.

Si pensa inoltre, che abbia un'attività antitumorale: rallenta la proliferazione di cellule tumorali perché tende ad attivare meccanismi di differenziazione, contrapposti a quelli di proliferazione.

Calcidiolo e calcitriolo hanno anche un'attività di feedback negativo: il calcidiolo, a livello del fegato, inibisce l'espressione della vitamina D-25-idrossilasi, che promuove l'attivazione di esso; quindi, se abbiamo tanto calcidiolo, questo andrà ad inibire l'enzima che lo sta generando, in modo che i livelli non si alzino eccessivamente.

Il calcitriolo invece, va ad agire sull'ormone paratiroideo PTH, poiché è lui che, a livello dei reni, va a stimolare l'attività di conversione del calcitriolo: le cellule della paratiroide, normalmente, fanno da sensori dei livelli di calcio e fosfato ematici, se questi calano, la paratiroide stimola la produzione di PTH, che va a livello del rene e potenzia l'attivazione del calcidiolo in calcitriolo.

2 Intestine P. Ca2+ and other factors 24-OHaseSe per qualche motivo i livelli di vitamina D calano, tutte queste attività biochimiche tendono a rallentare; gli effetti principali di questa carenza si osservano sull'apparato muscoloscheletrico, però ce ne sono alcuni che riguardano le cellule eccitabili.

Deficit di vitamina D

A livello dell'apparato muscoloscheletrico, Vegani Ritardo nella chiusura delle fontanelle Alcolisti Craniotabe Persone con disturbi renali o epaticill la producono Rosario rachitico ma non riescono ad attivarla Solco di Harrison Malassorbimento si hanno bassi livelli di vitamina D, si fa fatica a mantenere adeguati livelli ematici Condizioni ambientali sfavorevoli Addome globoso Ginocchio valgo o varo di calcio e fosforo, di conseguenza, il Incrvamento delle ossa lunghe Dlinadeguato assorbimento del calcio Oritenzione di fosforo nei reni modellamento dell'osso è sfavorito: in un Idemineralizzazione ossea I rachitismo, nei bambini, osteomalacia adulti, osteoporosi Dinarcamento delle gambe e della colonna vertebrale, Sintomi lingrossamento della articolazione del polso, del ginocchio, dell'anca, muscoli scarsamente sviluppati, adulto, questo rallentamento si manifesta sotto forma di osteomalacia, una riduzione una carenza grave I TETANIA, con intorpidimento muscolare, formicolii, spa: lirritabilità nervosa, Segni di rachitismo sono della densità ossea che precede la I l'indebolimento del cranio e delle ossa, con inarcamento delle gambe e della colonna vertebrale, ingrossamento dell'articolazione del polso, del ginocchio e dell'anca, muscoli scarsamente sviluppati e irritabilità nervosa. degenerazione dell'osso; nei bambini invece, prende il nome di rachitismo, la demineralizzazione ossea costringe le ossa del bambino, in fase di sviluppo, ad essere meno capaci di caricare il peso e meno capaci di adeguarsi alla crescita; spesso mostrano: l'inarcamento delle ossa lunghe, in particolare femore e tibia, della colonna vertebrale, poiché le vertebre perdendo densità tendono a deformarsi, e la deformazione delle articolazioni di polso, delle anche e delle ginocchia che appaiono ingrossate.

Invece, i difetti che si manifestano nelle cellule eccitabili sono dovuti alla scarsità di calcio in circolo, poiché queste cellule fanno più fatica a generare un potenziale d'azione corretto: nel bambino, si manifesta come un rallentamento dello sviluppo del muscolo scheletrico, ma ha anche effetti al livello del SNC, come irritabilità nervosa.

Quando la carenza di vitamina D è molto grave, possiamo avere forme di tetania, dovuta all'incapacità del muscolo scheletrico di contrarsi correttamente per effetto della ridotta concentrazione di calcio.

Vitamina A

La assumiamo principalmente dalla dieta, da alimenti di origine vegetale; è presente sotto forma di retinolo e betacarotene, ma nessuna di queste due è in forma attiva: quando la VITAMINA A O RETINOLOIlpigmento essenziale per la visione derivato dal carotene RETINOLO alimenti di origine animale, latte, formaggio, burro, uova ALIMENTI BETACAROTENE che si trova negli ortaggi di colore arancione, come le carote, le zucche, il melone, papaia e nella verdura a foglia scura, come gli spinaci Immagazzinata nel fegato in forma di esteri e, in caso di bisogno, rilasciata nel sangue dove viene trasportata grazie alle retinol-binding protein (RBP) Retinolo è l'immediato precursore di 2 metaboliti attivi: 3 Acido retinoicoll messaggero intracell. che condiziona la trascrizione di # geni Retinalell ha un ruolo chiave nella vista Vista Infezioni Coinvolta in diverse funzioni fisiologiche: Rimodellamento osseo Riproduzione Mantenimento integrità cellule epitelialiassumiamo, queste molecole possono essere convertite in acido retinoico e retinale (due metabolismi attivi della vitamina A) L'acido retinoico funziona come ormone steroideo, mentre il retinale ha un ruolo fondamentale nella trasduzione visiva, ovvero, fa da gruppo prostetico per alcune proteine particolari chiamate oxine: canali che esistono a livello dei dischi intercalari di coni e bastoncelli e che possono aprirsi, causando una variazione della concentrazione di calcio intracellulare. L'oxina legata al retinale viene detta rodopsina, l'apertura di questo canale è Rhodopsin molecule mediata dalla ricezione di un fotone: quando un fotone Rod Cel arriva sulla rodopsina, il retinale cambia di forma e RETINAS Plasma membrane Axoms RETINA (Cross Section) causa una deformazione dell'oxina, che quindi si apre e ROD CELL OPTIC NERVE (ZOOM IN VIEW) Lateral Geniculate Nucleus Green dotted lines indicate the Primary Visual Cortex RETINOGENICULOCORTICAL PATHWAY permette il passaggio di calcio; questo porta ad un aumento della concentrazione di calcio intracellulare, PHOTOISOMERIZATION OF RHODOPSIN TOP VIEW OF DERIVED FROM VITAMIN A TRANS RETINAL, Rhodopsin LIGHT PHOTON Molecule Rhodopsin Molecule che si trasforma in potenziale d'azione a livello del cono o bastoncello e che verrà poi trasmesso attraverso il All-trans-retina! 11-ca-retinal plasma plasma membrane membrane nervo ottico alla corteccia visiva. H3C CHO B-carotene H3C CHO CH3 Formazione segnale elettrico Trasduzione vi intestino scissione H3CCHO CHOOH Retinol -CHO ossidazione H3C. CHO + OPSINA Retinal [retinaldehyde] -CH3 HJC CH3 CH 11-cis Retinale CH CH hv H Cambiamento conformazionale Rodopsina H3G CH3 ÇH3 CH3 O tutto-trans Retinale CH3 RODOPSINA

Deficit da vitamina A

Se ci troviamo in carenza di vitamina A, in particolare di retinale, possono verificarsi una serie di sintomi: i primi a manifestarsi sono disturbi della vista, poiché se non abbiamo abbastanza retinale non riusciamo a legarlo all'oxina, e quindi ottenere la rodopsina, essenziale per avere dei canali funzionanti per l'entrata di calcio; (maggiori differenze tra coni e bastoncelli: i bastoncelli sono più grandi e hanno maggiori dischi intercalari e sono quelli che ci permettono di vedere meglio la notte, poiché super sensibili), i bastoncelli sono i primi a percepire la scarsità di vitamina A, man mano che aumenta ne risentiranno anche i coni, il che causerà un restringimento del campo visivo.

4 Cone Cell TOP VIEW OF 11-CIS RETINAL, 11-CIS RETINAL, DERIVED FROM VITAMIN A