Approccio al neonato dismorfico: sindromi malformative e diagnosi

Lezione di Pediatria: Approccio al Neonato Dismorfico

Lezione nº12.1 Pediatria del 04/12/23 Prof. Tarani Sbobinatore: Lorenzo Brilli Revisori: Sofia Butti, Martina Brunetti Argomenti: Approccio al neonato dismorfico,

Introduzione alle Sindromi nel Neonato

Il prof. è un genetista clinico. Sindrome di Down, Sindrome di Noonan, Sindrome di Turner, Sindrome di Klinefelter sono tra le più comuni sindromi che si possono riscontrare nel bambino. Come inquadrare il problema delle sindromi? Le sindromi sono condizioni malformative che presenta il feto e che sono riscontrabili alla nascita. L'incidenza delle sindromi più frequenti nei neonati è di circa il 2%.

• Una sindrome viene definita tale quando sono coinvolti più apparati, quindi cervello, cuore, reni;
• mentre si parla di difetti congeniti isolati quando è presente soltanto una malformazione, per esempio, una cardiopatia congenita (difetto congenito più comune).

Le sindromi complesse sono circa 8000, tuttavia vi è un problema nosologico perché circa 6500 sono singole segnalazioni, singole famiglie, varianti di sindromi note non riconosciute; inoltre, in poco più della metà dei casi la definizione di questi quadri è solo clinica, non è confermata da test genetici. Questi ultimi, difatti, sono possibili soltanto in alcuni casi e circa 3000 sindromi non si riescono ad indagare tramite test genetici perciò è un'illusione pensare che la negatività ai test genetici prenatali dia la certezza di avere un figlio sano, poiché nessuno può garantire che il neonato non avrà una malattia genetica.

Prevalenza delle Sindromi più Comuni

Le sindromi più frequenti sono circa 250, quelle più comuni in base alla prevalenza sono:

• sindrome di Down è la più comune (1/800)
• sindrome di Klinefelter (1/1.200)
• X-fragile (1/2000)

Prevalenza Sindromi (stimata)

Sindrome (stimata) Williams 1 / 20.000 Saethre Chotzen 1 / 25.000 Poland 1 / 30.000 Kabuki 1 / 32.000 (Jap) Smith Lemli Opitz 1 / 40.000 Wolf 1 / 50.000 Apert 1 / 70.000 Crouzon 1 / 80.000 Cohen 1 / 100.000 Holt Oram 1 / 100.000 Sotos 1 / 100.000

Prevalenza di Sindromi Comuni

Prevalenza (stimata) Down 1 / 800 De Lange 1 / 10.000 Fra-X 1 / 2.000 Disostosi spondilo-costale 1 / 10.000 Noonan 1 / 2.000 Ehlers-Danlos 1 / 25.000 Neurofibromatosi 1 1 / 3.000 Facio-auricolo-vertebrale 1 / 10.000 Del 22 (VCF-Di George) 1 / 4.000 Marfan 1 / 10.000 Trisomia 18 1 / 5.000 Prader Willi 1 / 10.000 Turner 1 / 5.000 Trisomia 13 1 / 10.000 Sclerosi Tuberosa 1 / 5.800 Angelman 1 / 12.000 VATER 1 / 7.000 Beckwith-Wiedemann 1 / 14.000 Artrogriposi multipla 1 / 10.000 Acondroplasia 1 / 15.000

Prevalenza di Sindromi Specifiche

Prevalenza

• Sindrome di Noonan (1/2000)
• Neurofibromatosi (1/3000)
• Sindrome di Charge (1/10.000)
• Sindrome di De Lange (1/10.000)

Sindrome Prevalenza (stimata) Sindrome CHARGE 1 / 10.000 Klinefelter 1 / 1.200 Al di sotto di 1/2000 di prevalenza si parla di malattie rare. Esiste una legge sulle malattie rare che disciplina l'assistenza a questi pazienti. [n.d.r. Il prof. cita solamente queste sindromi, a lato le slide con i nomi di tutte le altre sindromi e le loro prevalenza]

Malformazioni e Gestazione

1Le malformazioni possono avvenire in diversi momenti della gestazione:

1. il primo momento è quello del concepimento perché molte mutazioni genetiche sono pre- zigotiche, quindi sono presenti nei gameti, ovociti o spermatozoi. Perciò, quando si forma lo zigote il problema si è già creato e nel suo sviluppo successivo si presenterà la sindrome.
2. Lo zigote, nelle prime due settimane dopo il concepimento, va incontro alle varie divisioni embrionali quali morula, gastrula, blastula. Inoltre, in questo periodo avviene anche un importante evento epigenetico che è quello della riprogrammazione del DNA: il DNA ha una sequenza, una struttura e una funzione legata al fatto che i vari geni vengono sia accesi sia spenti per garantire il corretto funzionamento. Questo viene effettuato perché in parte i geni sono derivati dal padre e dalla madre e perché si devono esprimere in momenti particolari della vita del soggetto. Ad esempio, l'emoglobina è presente come emoglobina fetale ma anche come emoglobina adulta.
3. Il periodo successivo, quello dalla terza all'ottava settimana, è quello della embriogenesi dove si struttura la differenziazione delle cellule staminali indifferenti nei vari tessuti specifici, quindi è un momento di grande differenziazione qualitativa. Embryonic period = Organogenesis 8 week post conception, 10 week of pregnancy Fetal Period Perciò, un danno che avviene nelle Moin Embryonic Period (in weeks) Fetol Period (in weeks) 32 2 6 7 16 38 prime 8 settimane è soprattutto un Period of dividing iding zygote, implantation, and bilaminar embryo danno strutturale, malformativo. 1 4. Successivamente è presente il periodo cosiddetto fetale, dalla nona alla quarantesima settimana, dove i tessuti differenziati aumentano di dimensioni e acquisiscono le funzioni. Quindi, un danno durante questo periodo provoca ipoplasie, įpogenesie o disturbi funzionali. Neural tube defects (NTDs] Mental retardation CNS TA, ASD, and VSD Heor Embryonic disc Amelio/Meromelia Upper limb Morula Amelia/Meromeli Lower limb Upper lip Amnion Low-set malformed ears and deafness Micro phthalmia, proch, glaucoma Eye Blastocyst Enamel hypoplasia and staining Common site(s) of action of teratogens Cleft palato Palate Embryonic disc Less sensitive period Masculinization of female genitalio: External genitalia Epigenetic Reprogramming Highly sensitive period TA- runcus arteriosus; ASD-Atrial septal defect; VSD Ventricular septol defect Major congenital anomalies Functional defects and minor anomalies Cleft lip, before 36 days after conception Spina bifida, before 28 days after conception

Come si può notare dall'immagine soprastante, già alla sesta/settima settimana nel momento in cui si fa il test di gravidanza praticamente è già tutto formato, quasi completamente differenziato. Tuttavia, durante questo periodo circa il 40% delle gravidanze sono inconsapevoli e, quindi, la mamma, essendo inconsapevole, potrebbe assumere dei comportamenti non congrui come, ad esempio, assumere farmaci, bere alcol in eccesso, contrarre malattie sessualmente trasmesse. Quindi, queste sono situazioni che possono danneggiare un feto che probabilmente era stato concepito in modo totalmente sano e non aveva delle anomalie. Per questo è importante programmare le gravidanze, cioè andare al concepimento in perfetta consapevolezza. Il prof. consiglia sempre alle donne che interrompono la pillola anticoncezionale di interrompere anche l'assunzione di alcol, droghe e iniziare ad assumere acido folico che ha un potere anti-teratogeno notevolissimo: riduce del 70% l'incidenza dei difetti del tubo neurale, del 50% le anomalie congenite e del 30% i difetti del palato. Quindi, assumere acido folico nei primi 3 mesi prima del concepimento e nei primi due mesi dopo il concepimento protegge il prodotto del concepimento durante la sua formazione.

Meccanismi Patogenetici e Difetti Congeniti

I meccanismi patogenetici sono essenzialmente quattro: principalmente sono quelli genetici e quelli acquisiti, poi ci sono i meccanismi che rimandano a terminologie magari note, ma dove non vi sono chiare informazioni sulla definizione. Si possono identificare meccanismi che insorgono:

2 Fars1. nelle prime 8 settimane di gestazione, quindi durante il periodo embrionale e sono:

1. Malformazione: è una destrutturazione di un neonato dismorfico. Ad esempio, la tetralogia di Fallot (cardiopatia congenita).
2. Displasia: è una destrutturazione del tessuto. Ad esempio, l'osteogenesi imperfetta, l'acondroplasia che sono malattie di un solo tessuto ma che poi possono secondariamente coinvolgere anche altri organi per le malformazioni legate alla displasia di quel tessuto interessato.

2. In utero, in quello che è il periodo fetale (dopo le 8 settimane) si possono acquisire altri due tipi di eventi malformativi che provocano difetti congeniti:

1. Necrosi focali. Ad esempio, nell'immagine a fianco vi è un feto che è stato in qualche modo condizionato da delle briglie amniotiche che hanno alterato e determinato una schisi facciale (prima immagine a sx). Nell'immagine in mezzo hanno determinato una circonvoluzione, un restringimento a livello femorale. Quindi la situazione all'interno dell'utero può determinare questo tipo di danni.
2. Deformità: sono delle alterazioni acquisite perché il feto è compresso. Nell'immagine a fianco si può osservare il massimo esempio di deformità: la sequenza di Potter. Normalmente il feto deglutisce il liquido amniotico e lo urina, quando ci sono malformazioni quali la macroglossia o l'atresia esofagea o l'atresia duodenale, il feto deglutisce ma oltre un certo limite si Potter Sequence accumula il liquido amniotico. Oppure quando ci sono malformazioni cerebrali o sindromi con ipotonia come la sindrome di Prader-Willi il feto non sarà in grado di deglutire. Quindi, quando è presente polidramnios vi è un difetto fetale che riguarda la parte della deglutizione. Se, invece, il feto non riesce a urinare il liquido amniotico deglutito per la presenza di un'agenesia renale, come in questo caso, o per problemi a livello delle valvole uretrali, si ha oligoidramnios dove l'utero comprime il feto e quindi provoca delle deformità. Nella sequenza di Potter, il feto presenta una malattia genetica (in questo caso un'agenesia renale bilaterale) che porta a un quadro di oligoidramnios, con schiacciamento e lussazione delle anche, piede torto equino varo spinato e, ancora più grave, una compressione polmonare per cui i polmoni non si espandono. Quindi, il feto muore per insufficienza respiratoria e non per la problematica renale che può essere risolta o affrontata con un trapianto.

Manifestazioni Fenotipiche delle Anomalie

Questi quattro meccanismi (malformazione, displasia, necrosi focali e deformità) esitano in tre manifestazioni fenotipiche: Anomalie minori: sono in realtà degli inestetismi, tra questi la radice nasale piatta che è la più comune (ratex1000=73.0), l'elice ipoplasica, il solco palmare unico in cui si ha una sola 3linea, di fatto è un segno caratteristico della sindrome di Down tuttavia può essere presente anche in soggetti senza sindrome. Anomalie minori Rate x 1 000 Le anomalie minori da sole non significano Radice nasale piatta (1) 73.0 Elice ipoplasica 35.2 27.4 niente ma, se sono più di tre, possono Solco palmare unico essere considerate una spia di anomalie Clinodattilia del 5° dito 9.9 Epicanto 4.2 congenite maggiori, in quanto il 90% dei Micrognatia lieve 3.2 neonati con tre o più anomalie minori, ha Retro-rotazione dell'orecchio 2.5 una malformazione maggiore. Le anomalie Appendici pre-auricolari 2.3 Impianto basso delle orecchie 1.4 minori sono presenti in molte sindromi Sindattilia parziale 2°-3º dito piede 0.16 plurimalformative e devono indurre a cercare anomalie maggiori sottostanti, in modo da orientare la diagnosi. Ad esempio:

• le flessure palpebrali spioventi sono tipiche di alcune sindromi tra cui quella di Noonan;
• l'ugula bifida può essere spia della sindrome della linea mediana dove sono presenti anche l'agenesia del corpo calloso, la palatoschisi, la schisi laringea, il difetto interatriale o interventricolare, l'ernia ombelicale, l'ipospadia;
• Il coloboma dell'iride, dove l'iride non è completamente azzurra o la sindattilia del secondo e terzo dito del piede, se sono isolate non hanno nessuna importanza, ma se sono numerose possono essere spia di un'anomalia maggiore in altri distretti.

Anomalie Maggiori Isolate

Ugula bifida Coloboma irideo > Anomalie maggiori isolate: ad esempio la singola cardiopatia, la singola malformazione. Tra quelle più comuni vi sono le cardiopatie congenite, seguite da quelle urinarie, genitali e dai difetti del tubo neurale. [n.d.r. nella tabella a destra sono descritte in maniera più precisa le varie patologie che il prof però non ha nominato].

Malformazioni Multiple

➢ Malformazioni multiple: ad esempio le sindromi in cui ci sono più apparati coinvolti. Malformation(s) Prevalence per 1.000 births Prevalence 1 in .... Comment Cardio-vascular anomalies 12.0 1 in 80 Best Estimate 1,2,3 Internal urinary system obstruction 8.0 1 in 170 - 250 Best Estimate 2 Cryptorchidism 5.0 1 in 200 Best Estimate 2 Hypospadias 3.5 1 in 280 Best Estimate 2,4 Neural tube defects (Anen,SB,Enc) 0.6-3.0 1 in 330 - 1,670 Pop Variability Down syndrome, Trisomy 21 1.0-2.5 1 in 400 - 1,000 Pop Variability Oral clefts (CL-P, CP) 0.7-2.5 1 in 400 - 1,400 Pop Variability 5 Clubfoot 2.0 1 in 500 Best Estimate 2 Pyloric stenosis 1.8 1 in 550 Best Estimate 2,4 Kidney agenesis / cystic 1.7 1 in 590 Best Estimate 2 Poly - syndactylies 1.5 1 in 670 Best Estimate 2,3 Prevalenza di alcune comuni anomalie minori nel neonato Per quanto riguarda le malformazioni maggiori multiple, la più comune è la sindrome di Down con una prevalenza di circa 1 su 800. Quindi il concetto di sindrome è la presenza di più sintomi o segni che riconoscono una stessa causa. Nell'immagine a destra, la bambina ha la sindrome di Treacher-Collins; mentre nell'immagine a sinistra il bambino presenta anomalie del volto, ha una sindrome che si chiama procero- sindattilia [n.d.r. non si capisce molto dall'audio ma il professore sembra dire questa sindrome che però non ho ritrovato su internet] presenta anche anomalie del cranio, in particolare vi è una craniosinostosi già alla nascita. Quindi, quando sono presenti anomalie del volto, ritardo psicomotorio che porta alla disabilità intellettiva, uno 4