Principi di chemioterapia antineoplastica, farmacologia e tossicità

Principi di chemioterapia antineoplastica

Farmacologia Speciale nº40 del 09.01.2022 (Prof. Potì) Controllore: Diletta Donati Sbobinatori: Marta Masotto, Francesca Mancastroppa

Ridurre questo ampio argomento ad una sola lezione, generalizzando concetti che da anni ormai vertono sempre più su una "degeneralizzazione", verso un principio di medicina personalizzato, risulta un controsenso, importante però da eseguire, dal punto di vista didattico per fornirci delle basi e uno strumento da utilizzare se particolarmente appassionati per un possibile approfondimento personale.

In questa lezione, quindi, cercheremo di dare uno sguardo generale alla chemioterapia antineoplastica, focalizzandoci su aspetti maggiormente farmacologici, su effetti avversi e associazioni di diversi farmaci tra loro con relativi vantaggi. Inoltre presteremo attenzione a particolarità in ambito di farmacogenetica, germinale e somatica. La prima è quella dell'ospite, dell'organismo sano, la seconda invece è quella che concerne il tumore e le cellule tumorali. I polimorfismi che si possono rilevare influenzano il destino del farmaco nell'organismo.

Argomenti trattati

Di cosa parleremo:

• Generalità
• Principali terapie «convenzionali» (citotossici classici .. ) ... e «non convenzionali» (targeted therapy)
• Principali aspetti di tossicità e resistenza
• Nuove opzioni terapeutiche (immunoterapia) (Principali end-points negli studi clinici in farmacologia oncologica)

Argomenti non trattati

Di cosa NON parleremo:

• Definizioni e aspetti storici (solo accenno)
• Patologia
• Terapia antiemetica
• Dettagli della resistenza alla terapia antitumorale
• Farmacogenetica dei tumori (solo accenno)
• Molti farmaci (classici, ormoni, biologici, ecc) e schemi terapeutici ...

Evoluzione del trattamento dei tumori

C'è stata una grande evoluzione nel trattamento delle neoplasie; agli inizi del '900 l'unica opzione era la chirurgia, poi, con l'avvento della radioterapia, ci sono stati i primi passi avanti. Tuttavia, il grosso salto è avvenuto con l'evoluzione della chemioterapia, un miglioramento reso possibile da un'evoluzione parallela della chimica; fino ad arrivare alla terapia mirata (target theraphy) e alle nuove terapie cellulari.

Surgery 1846 Chemotherapy 1946 Immuno-Oncology 2011 Radiation Therapy 1901 Targeted Therapy 1997

1. DeVita VT Jr, et al. Cancer Res. 2008;68:8643-8653; 2. American Cancer Society. http://www.cancer.org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/; 3. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723; 4. Sznc M, et al. Presented at ASCO 2013: oral presentation; 5. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422; 6. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6-viii9.

Un concetto chiave è sicuramente quello dell'efficacia della somministrazione della terapia antineoplastica, misurabile sfruttando la cinetica di crescita delle cellule tumorali.

Quando si parla di CHEMIOTERAPIA, anche in ambito clinico, ci si riferisce principalmente ai farmaci citotossici. Gli agenti chemioterapici tendono ad agire secondo una cinetica di primo ordine: riducono e uccidono una frazione sempre costante di cellule. La cinetica di ordine zero, invece, riduce il parametro di una quantità fissa. Ne è un esempio l'alcol, che viene metabolizzato sempre in una certa quantità in grammi fissa.

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Con la chemioterapia, quindi, viene ridotta sempre una frazione costante. Di conseguenza, se lo schema terapeutico non è proporzionale a tale riduzione della frazione, si raggiungerà uno steady state in cui la cinetica si saturerà. Per quanto riguarda l'evoluzione del tumore, questo è assolutamente indesiderabile, dal momento che porta al fallimento terapeutico. Pertanto, il regime deve essere adeguato a rendere il trattamento quanto più aggressivo e frequente possibile. Il concetto è quello della dose massima tollerata (maximum tolerated dose MTD). Il trattamento deve avvenire sia con dosi sufficientemente ravvicinate che sufficientemente alte. Riducendo la dose ci sono sicuramente meno effetti avversi ma ci si troverà in una situazione in cui la cinetica di proliferazione del tumore non viene intercettata.

Log-kill hypothesis

The log-kill hypothesis Chemotherapeutic agents kill a constant fraction of cells (first order kinetic), rather than a specific number of cells, after each dose

Death 1012 Symptoms 1010. Diagnosis Number of cancer cells 108 Chemotherapy 106 Surgery 104 10 10º Time

Infrequent scheduling of treatment courses with low (1 log kill) dosing and a late start prolongs survival but does not cure the patient (i.e., kill rate < growth rate)

More intensive and frequent treatment, with [adequate (2 log kill) dosing and an earlier start is successful (i.e.\kill rate > growth rate)

Maximum Tolerated Dose (MTD)

Early surgical removal of the primary tumour decreases the tumour burden. Chemotherapy will remove persistant secondary tumours, and the total duration of therapy does not have to be as long as when chemotherapy alone is used.

Come si può evincere dal grafico, in caso di terapia sottodosata o eccessivamente dilazionata nel tempo, si assiste ad profilo caratterizzato da un andamento di miglioramento e ricaduta. In questo caso non interviene il concetto valido nella terapia antimicrobica del batteriostatico.

Il concetto di citostatismo, ad eccezione di particolari tumori, si rivela essere un fallimento, perché queste cellule a rapida crescita, sono destinate a diventare più aggressive e invasive nel tempo.

È bene chiedersi a questo punto il motivo per il quale la chemioterapia abbia effetti così invasivi, soprattutto dal punto di vista degli effetti avversi.

Soprattutto i citotossici classici, hanno come target bersagli comuni alle cellule sane e tumorali, ma è anche vero che la dose non può essere discriminante dal punto di vista della protezione, con la somministrazione di una dose efficacie, una larga parte di cellule sane verrà inevitabilmente colpita.

Tra le due curve (azzurra e verde), sicuramente la differenza è dovuta anche alla riduzione della massa tumorale attraverso la chirurgia.

• L'uso della chirurgia può portare rapidamente ad uno stadio in cui interveniamo su una massa tumorale più piccola: in questo caso la terapia può avere, oltre ad una durata più breve e a una evoluzione più soddisfacente, molti meno effetti avversi. Questo tipo di terapia viene chiamata CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE: prima si opera sul tumore con la chirurgia, poi si termina l'eradicazione con la chemioterapia.
• La CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE, invece, comprende prima una riduzione del tumore tramite farmaci, poi con la chirurgia. Nella maggior parte dei casi di tumore, i citotossici vengono ancora largamente utilizzati, nonostante l'arrivo di target therapy e immunoterapia. Ci sono certi tipi di neoplasie che invece sono resistenti ai trattamenti classici, ad esempio il melanoma, la cui prognosi è migliorata da quando sono comparsi trattamenti target therapy e immunoterapia.

Terapia antineoplastica

TERAPIA ANTINEOPLASTICA STADI PRECOCI STADI LOCALMENTE AVANZATI STADI AVANZATI chirurgia chemioterapia neoadiuvante o primaria chemioterapia della malattia metastatica +/- chemioterapia adiuvante chirurgia radioterapia chirurgia guarigione prolungamento della sopravvivenza operabilità guarigione prolungamento della sopravvivenza guarigione prolungamento della sopravvivenza palliazione

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Benefici della chemioterapia citotossica

Benefits of current cytotoxic chemotherapy in terms of duration of survival in patients with common cancers

Curable (chemosensitive) Clear survival benefit Modest/equivocal survival benefit No survival gain (chemoresistant)

Teratoma Colorectal cancer Pancreatic cancer Melanoma

Seminoma Small cell lung cancer Gastric cancer Hepatoma

Ovarian cancer Sarcoma Breast cancer Bladder cancer

Cervical cancer Primary brain cancer Low-grade lymphoma Nasopharyngeal carcinoma

Non-small cell lung cancer - non sensibili alla chemioterapia classica, il cui trattamento ha beneficiato maggiormente di approcci innovativi (colonna più a dx).

Based on randomized clinical trial evidence in early or advanced disease.

In generale, l'approccio con il citotossico, viene impiegato laddove ci sia la necessità di una riduzione massiva delle cellule tumorali, sia circolanti(tumori sangue), sia cellule di tumori solidi.

La tabella evidenzia quelli che sono i tumori : - maggiormente chemiosensibili (colonna più a sx).

Highgrade non-Hodgkin's lymphoma Wilms' tumour Myeloma Oesophageal cancer Renal cancer Cholangiocarcinoma

Principali chemioterapici

PRINCIPALI CHEMIOTERAPICI : rientrano tutti in protocolli prestabiliti e sono :

• - AGENTI ALCHILANTI, NITROSUREE e COMPOSTI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO: intaccano direttamente la struttura del DNA. Il concetto alla base della tossicità selettiva è che le cellule tumorali proliferano attivamente, e quindi avranno più DNA "aperto, in moto" rispetto a una cellula che non si sta replicando. Il contatto, tuttavia, è molto probabilistico. Ci sono differenze a seconda se è il farmaco in se a legarsi con il DNA oppure se produce un metabolita reattivo che va ad attaccarsi ad esso.
• - ANTIMETABOLITI: vanno a intercettare la via di sintesi del folato o delle basi azotate.
• ANTIBIOTICI, ALCALOIDI VEGETALI: composti di derivazione vegetale e naturale oppure prodotti da microrganismi come batteri e funghi. I Taxani vengono estratti dal tasso, un albero, e hanno azione citotossica.
• - ESTROGENI, ANDROGENI, ANTIESTROGENI, ANTIANDROGENI, PROGESTINICI INIBITORI DELLE AROMATASI, ecc ..: se il tumore è responsivo agli ormoni, come ad esempio i tumori di origine ipofisario o gonadica, carcinoma mammario.

Chemioterapici antiblastici

Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica

Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica

Antibiotici Alcaloidi vegetali Miscellanea

Dactinomicina Vincristina Asparaginasi

Bleomicina Vinblastina Procarbazina

Prednimustina Raltitrexed Mitomicina

Vindesina Estramustina Tiotepa

Gemcitabina Daunorubicina Vinorelbina

Mitotano Altretamina Fluorouracile

Floxuridina Doxorubicina Etoposide

Pipobromano Dacarbazina Capecitabina

Epirubicina Teniposide Temozolomide

Tegafur UFT Idarubicina Paclitaxel

Mitoxantrone Docetaxel Fludarabina

Cladribina Pentostatina Irinotecan

Topotecan Idrossiurea

Ormoni e antiormoni

Principali ormoni e antiormoni utili in terapia oncologica

CORTICOSTEROIDI PROGESTINICI CITOCHINE FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI

Interferone alfa Filgrastim

Testosterone propionato INIBITORI DELLE AROMATASI

Fluoximesterone Aminoglutetimide - Naturale (linfoblastoide)

Lenograstim ESTROGENI Anastrozolo - Ricombinante (2a, 2b)

Interferone beta Eritropoietina

Exemestan Interferone gamma

AGENTI DIFFERENZIANTI GnRH ANALOGHI

Flutamide Buserelina

Nilutamide* Goserelina

Bicalutamide Leuprorelina

Ciproterone Triptorelina

Acido folinico

3

ANTIESTROGENI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA

Tamoxifene Toremifene

Octreotide Lanreotide

2-mercaptoetansolfonato Amifostina

Alchilanti Mecloretamina

Composti di coordinazione del platino Cisplatino

Ciclofosfamide Carboplatino

Oxaliplatino Ifosfamide

Melfalan Clorambucil

Antimetaboliti Metotrexato Busulfano

Citarabina Nitrosouree

Carmustina Lomustina

Fotemustina Streptozotocina

Mercaptopurina Tioguanina

Immunomodulatori e altri farmaci

Principali immunomodulatori ed altri farmaci non citotossici utili in terapia oncologica

Prednisone ANDROGENI

Medroxiprogesterone Megestrolo acetato

Molgramostim Letrozolo

Dietilstilbestrolo Etinilestradiolo

ANTIANDROGENI

Interleuchina 2 Tretinoina

ALTRI IMMUNOMODULATORI Vaccino BCG

Isotretinoina ANTIDOTI

Desrazoxano