Farmaci diuretici: funzionamento e impiego terapeutico a livello renale

FARMACI DIURETICI

I farmaci diuretici sono composti in grado di aumentare il flusso di urina e di indurre perdita di ioni, tra i quali il più rilevante da un punto di vista terapeutico è lo ione sodio, il principale osmolita del nostro corpo. Questi farmaci sono usati in primis per il trattamento di ipertensione sanguigna, insufficienza cardiaca congestizia ed edemi (oltre che nei glaucomi e nel trauma cranico) e agiscono sugli epiteli tubulari del nefrone (fatta eccezione per i diuretici osmotici). Le funzioni del rene si esplicano appunto a livello del nefrone, l'unità funzionale del rene.

Tubulo contorto distate Glomerulo corticale Capilleri glomeruteri Arteriole offerente Capillari peritubutert Netrone corticale Nefrone 20% Juxtamidollare Apparato Iuxta- glomeruleng Tubulo contorto- prossimale Tubulo contorto detale Arteriola afferente Branca discendente del ansa di Henie Branca ascendente dell'ansa di Henie Dotto collettore Dotto collettore Branca suoandants del ansa di Henle Branca discendente dell'ansa di Henie Midollare ecserna Ansa di Hente Midollare Doppia capillarizzazione = capillari glomerulari + capillari peritubulari

Processi a livello del nefrone

A livello del nefrone si realizzano 3 processi, che portano alla formazione dell'urina:

• Ultrafiltrazione (glomerulo)-> ultrafiltrato *
• Riassorbimento (tubuli) [Nel tubulo contorto prossimale viene riassorbito NaHCO3 e acqua; nell'ansa di Henle, in particolare nella branca ascendente, vengono riassorbiti mediante trasportatore Na+, K+ e 2CI ma non acqua, in modo da creare un gradiente di concentrazione nello spazio trai nefroni; nel tubulo contorto distale vengono riassorbiti, mediante trasportatore, Na+ e CI"; il dotto collettore contiene uno scambiatore Na+/K+, responsabile del riassorbimento di Na+ e della contemporanea escrezione di K+.]
• Secrezione (tubuli)

* L'ultrafiltrato è costituito da acqua e da componenti presenti nel siero. L'ultrafiltrato viene quindi elaborato in urina passando attraverso i vari tratti del nefrone, dove la maggior parte di acqua e sostanze vengono riassorbite. A livello del dotto collettore, infine, abbiamo una freccia (azzurra) che ci indica l'escrezione finale.

Capillare peritubolare Arteriela effermete Tubude distale Glomerulo Arteriola afferente Capsula di - Ultrafiltrazione do . Riassorbimento Ans & DO. Secrezione DO. Escrezione Alla ver Detto collettore URINA FINALE Tubulo conforto prossimale CorticaleAlla very Arteriala Gerente pritubulare Glomerudio Arteriola Capsula di Bowman 6

Carico Escreto e Ultrafiltrazione

La quantità di qualsiasi sostanza presente nell'urina (carico escreto) è il risultato della seguente espressione: Carico Escreto (E) = Carico Filtrato (F) - Carico Riassorbito (R) + Carico Secreto (S) Perché per eliminare dal circolo le sostanze in eccesso, o tossiche, è richiesta ultrafiltrazione e non è sufficiente la sola secrezione? Perché l'ultrafiltrazione permette:

• Uscita più rapida delle sostanze dal circolo;
• Risparmio energetico, perché utilizza un processo fisico che sfrutta l'energia pressoria creata dal cuore. L'ultrafiltrazione impone però riassorbimento per recuperare le sostanze utili all'organismo e quindi un lavoro metabolico per le cellule tubulari.

iscono nella porzione corticale del tratto spesso ascendente dell'ansa di Henle e tubulo distale

Tubulo contorto ! distale

Meccanismo: Inibizione del riassorbimento del cloruro di sodio

• Na*

Tubulo contorto prossimale

Na' HCO5 (H2O) (H2O)

Diuretici a risparmio di potassio - >agiscono sul tubulo distale e tubulo collettore

La Meccanismo: inibizione del 1

Inibitori CA (sulfonamidi)

H2O

1. Inibizione competitiva dell'aldosterone (spinolattone)

Glomerulo renale anidrasi carbonica ... Dotto collettore Agiscono sul Tubulo convolto Diuretici dell'ansa Ansa di Henle

2. blocco dell' assorbimento di sodio nella membrene del lumen (triamterez e amiloride)

Vescica

[Tab 27.1 Diuretici: sito e meccanismo di azione Fase iniziale-> tubulo contorto prossimale, in cui sono coinvolti gli ioni sodio, bicarbonato e acqua e anche gli inibitori della CA (enzima anidrasi carbonica).

Curiosità sui farmaci diuretici

I farmaci attualmente utilizzati sono stati immessi in commercio svariati anni fa; la loro scoperta non ha quindi potuto fare uso delle moderne tecniche di drug discovery (fragment-based drug discovery, molecular modeling, ecc.). Perciò i composti sono stati per la maggior parte progettati utilizzando principi di vinilogia, isosteria, bioisosteria e mediante sintesi e screening in vivo di analoghi strutturali.

1 Arteriola afferente

1 Na+ Na+ K+ Riassorbimento di H2O Arteriola efferente promosso dalla riassorbimento di sodio e chi H2O per : vasopressina (adiuretina) 2 23 1 1 1 TiazidiFARMACI VASODILATATORI

Effetti dei vasodilatatori

Diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche

Diminuzione dell'escrezione renale di sodio

1 Diminuzione della pressione arteriosa

Aumento del flusso degli impulsi efferenti simpatici

2 Aumento del rilascio di renina

2 C 2 > Aumento di Aumento angiotensina II dell'aldosterone

Aumento resistenze vascolari sistemiche

Aumento Aumento Diminuzione frequenza contrattilità capacitanza cardiaca cardiaca venosa

Ritenzione sodica, aumento del volume plasmatico

Aumento Aumento gittata cardiaca pressione arteriosa + Risposte compensatorie ai vasodilatatori che sono alla base per una terapia associativa con ß-bloccanti e diuretici. Effetto bloccato dai diuretici (1) oppure dai ß-bloccanti (2).

quindi ett CO2 rimanere di più nel liquido urinario, unina con ple più alcalino

Scoperta dei diuretici

1 1937 Osservazione: in presenza di sulfamidici antibatterici nei quali il gruppo H2N amminico sulfonammidico della sulfanilamide non era sostituito, il sangue era in grado di assorbire quantitativi < di CO2 e compariva diuresi alcalina. È importante NH2 considerarla perché ha dato il la a tante modifiche per generare diverse classi di farmaci. Ipotesi: effetto dovuto all'inibizione dell'anidrasi carbonica (CA). Progetto: ricerca di inibitori della CA ad attività antiipertensiva. Scoperta: acetazolamide, un diuretico inibitore della CA entrato in terapia nel 1986.

> La scoperta dei diuretici attualmente utilizzati prese spunto dall'osservazione che il sangue era in grado di assorbire meno anidride carbonica in presenza di sulfamidici antibatterici. Questa proprietà era presente solamente nei derivati in cui il gruppo amminico sulfonamidico della sulfanilamide antibatterica non era sostituito. Inoltre, a seguito di somministrazioni massive di sulfanilamide, si osservava nei pazienti la comparsa di diuresi alcalina; si suppose che tale effetto fosse dovuto all'inibizione dell'enzima anidrasi carbonica (CA). Fu quindi iniziato un progetto di ricerca volto alla scoperta di inibitori di questo enzima, da utilizzarsi come composti antiipertensivi, che culminò così nella scoperta dell'acetazolamide, diuretico inibitore della CA entrato in terapia nel 1986. Contemporaneamente si stava affermando l'ipotesi che una limitazione nell'assunzione di Sali nella dieta potesse essere un modo efficace di controllare l'ipertensione arteriosa.

> Gran parte dello sviluppo successivo dei diuretici tuttora in uso deriva da modificazioni strutturali del progenitore acetazolamide.Partendo dalla sulfanilamide possiamo effettuare diverse modifiche, per poter ottenere diverse classi di farmaci mediante modifica della struttura e potenziamento degli effetti collaterali: diuretici, ipoglicemiazanti e antiipertensivi.

NH2 NH2 NH2 O.S. O.S. OS. Aril sulfaniluree NH2 NH Sulfanilamide S 2-2 HN HỌC- CH3 Sulfamidico antibatterico ipoglicemiazante O N-N NH2 HC ZI S O2 NH2 Acetazolamide (Diuretico) R O2S. NHR Sulfamidici antibatterici O,S. NH HN O Diuretici antipertensivi (vedi Fig. 17.7) Sulfaniluree antidiabetiche Glinidi antidiabetiche Tolbutamide: R = CH3, R1 = nC4Hg Cloropropamide: R = CI, R1 = nCH7 Nel sulfamidico antibatterico abbiamo sostituito un H con un gruppo molto grande-> attraverso un intervento si è arrivati ad ottenere una molecola che derivava dalla sulfanilamide, ma che, in confronto ad essa, non solo manteneva l'attività antibatterica ma prendeva anche un'attività ipoglicemiazante. Carbutamide-> in questo caso è un ipoglicemiazante, ma anche antibatterico per la presenza ancora nell'NH2. Da qui quindi si possono effettuare altre modifiche, per cercare di eliminare l'attività antibatterica. Si è quindi cercato di sostituire NH2 con un gruppo R che non dia questo "problema".

• R = CH3
• R = CI Attraverso modifiche strutturali e l'approccio SOSA i sulfamidici antibatterici sono stati hit per farmaci di varie classi, tra le quali diuretici, ipoglicemiazzanti, antiipertensivi, antileprotici, antimalarici, ecc.

Confronto tra sulfanilamide e acetazolamide

Confronto fra sulfanilamide e acetazolamide:

• Componenti com uni: gruppo sulfamidico, aromatico
• Differenze: l'anello aromatico dell'acetazolamide ha que eteroaTomi si tratta di isosteria con equivalenza ad anello

1 Confronto caratteristiche strutturali del precursore, sono le differenze sono rappresentate da N-sostituzione è anello.

25 .... S Carbutamide (ipoglicemiazante ma anche antibatterico per la presenza di -NH2. attività non necessaria nel diabete) HTC ·NH 1 1O O 5 O-N -N C C C HJC. S H HẠN HIN CH CH- Sulfathizzole ET,IC30= 69 UM Antibatterici Sulfisoxazole ETNIC30= 0.78 AM BMS-182874 ET,IC30 = 0.15 uM N Z H.C. HỌC CH, HN -N CH CH N CH CH2 BMS-193884 ETAK - 1,4 nM BMS-207940 ETAK - 0.010nM Antagonista recettore endotelina A (ETA) coinvolto nell'insufficienza cardiaca congestizia Approccio SOSA

Classi principali dei diuretici

Classi principali dei diuretici:

• Inibitori dell'enzima anidrasi carbonica (CA)
• Inibitori del cotrasporto Na+/Cl
• Inibitori del cotrasporto Na+/K+/2Cl (diuretici dell'ansa di Henle o "high-ceiling")
• Diuretici non tiazidici risparmiatori di potassio
• Diuretici osmotici (classe particolare, molto idrofila)

INIBITORI DELL'ENZIMA ANIDRASI CARBONICA

Inibitori CA come diuretici

L'enzima CA è presente a livello renale come anche in tessuti extrarenali, come occhio, mucosa gastrica, pancreas, sistema nervoso centrale e globuli rossi. Gli inibitori di CA sono stati sviluppati anche come agenti antiglaucoma, poiché l'inibizione di CA conduce a una riduzione nella velocità di produzione di bicarbonato e di umore acqueo, il che ha come risultato una diminuzione della pressione intraoculare. Alcuni farmaci antiepilettici sono anche inibitori di CA, ma il ruolo di questa inibizione nel trattamento di tale patologia non è stato ancora chiarito. In figura viene riportato il meccanismo di riassorbimento di NaHCO3" che si verifica nel tubulo contorto prossimale, nonché il ruolo svolto in questo processo da CA. La superficie luminale delle cellule epiteliali del tubulo prossimale catalizzano, grazie alla presenza di CA, la formazione di CO2 a partire da HCO3 presente nell'ultrafiltrato, e da H+, secreto in scambio con Na+. In questo modo si forma CO2 che, a differenza di HCO3*, è lipofila e diffonde rapidamente attraverso la membrana luminale all'interno della cellula:

0. 0 CHO CH2 N N CH3 -N O S O 26