Patologia: Emocromatosi e Anemia Sideropenica, Appunti di Biologia

Patologia

Lezione del 09/12/2024, prima parte Sbobinatore: Mauro Vassallo Revisionatore: Andrea Giuliano

Emocromatosi

Ultima patologia da deficit di alfa-1-antitripsina che studieremo. Riguarda il ferro ed è abbastanza comune nel bacino Mediterraneo. È una patologia di tipo genetico: è quindi determinata da mutazioni, in particolare si tratta di mutazioni strettamente correlate al pathway di assorbimento del ferro. Gli alimenti più ricchi di questo minerale sono le carni rosse, i legumi, alcuni vegetali come la rucola etc ... ma oltre alla quantità contenuta negli alimenti, ad essere importante è la nostra capacità di adsorbimento. Per assorbire il ferro è necessario un ambiente acido, in quanto viene assorbito in forma ionica Fe2+ e non Fe3+. Una volta che viene assorbito, tutta una serie di proteine permettono di trasportarlo dal livello intestinale al circolo sanguigno. Questo minerale è fondamentale per il nostro organismo, in quanto è centro dell'anello tetrapirrolico dell'emoglobina e presenta diverse attività anche in molti altri contesti. L'organismo ne assorbe esclusivamente la quantità di cui ha necessità, in quanto le proteine necessarie al suo assorbimento sono dotate di un sistema a feedback negativo che ne impedisce l'assorbimento se in quantità maggiore.

L'emocromatosi è un disordine del metabolismo del ferro con progressivo accumulo intraparenchimale e potenziale danno multi organo, in quanto il ferro in grande abbondanza precipita a livello di organi, tessuti e matrice. Tutto ciò che precipita in questo modo determina l'attivazione di un processo flogistico e tutto ciò che ne segue, in quanto viene fagocitato dai macrofagi al fine di eliminare ciò che è in più: la noxa patogena è quindi, in questo caso, la sua grande concentrazione. Ne esistono due tipologie:

1. Emocromatosi primaria o ereditaria, determinata dalle mutazioni di uno o più geni legati a diverse proteine alla base dell'assorbimento del ferro a livello intestinale;
2. Emocromatosi secondaria, determinata da un sovraccarico di ferro non assorbito a livello intestinale bensì secondario ad una patologia organica, sistemica, metabolica oppure iatrogeno. Le patologie ematiche che portano alla necessità di numerose trasfusioni, ad esempio, possono determinare l'emocromatosi secondaria. Tempo fa, chi soffriva di talassemia, anemia cronica, patologie neoplastiche che richiedevano frequenti trasfusioni poteva soffrire anche di emocromatosi secondaria: ad oggi, fortunatamente, esistono farmaci che possiedono sostanze chelanti che vengono assunti contestualmente alle varie trasfusioni e che impediscono al ferro di precipitare, in modo che possa essere eliminato dal circolo sanguigno.

Normalmente, quando parliamo di ferro parliamo di anemia e quindi di mancanza di ferro. Negli esami del sangue compare la sideremia, che rappresenta il ferro libero, la transferrina e la ferritina: questi tre valori prendono il nome generale di quadro marziale, e ci permettono di capire se la mancanza di ferro è determinata su vari livelli. La proteina che conserva il ferro all'interno delle cellule è la ferritina, la trasferrina è invece una proteina di fase acuta negativa: il processo di anemizzazione, che può essere determinato da varie cause, è sicuramente supportato da processi di infiammazione cronica. Nel contesto delle anemie con carico di ferro, possiamo avere problemi come:

Emocromatosi Secondaria

Anemie con carico di Fe

• Eritropoiesi inefficace (thalassemie, anemia sideroblastica, mielodisplasia, diseritropoiesi congenita)
• Anemie emolitiche croniche (per iperemolisi e per î assorbimento intestinale)

Nelle anemie emolitiche, i globuli rossi hanno una sensibilità maggiore e si rompono prima dei soliti 120 giorni di emivita.

Cause di Emocromatosi Secondaria

Le cause possono essere le seguenti:

• Terapia marziale o emotrasfusioni multiple
• Sindrome metabolica Ruolo dell'insulino-resistenza?
• Epatopatie croniche
  • Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda (per eritropoiesi inefficace e per î assorbimento intestinale)
• Accumulo di Fe delle popolazioni africane

Le proteine coinvolte nell'assorbimento del ferro sono tante, ma la più importante prende il nome di HFE: le sue mutazioni sono le principali nei casi di emocromatosi ereditaria, specialmente la prima segnata nella seguente immagine, la quale determina un mancato assorbimento del ferro.

Emocromatosi Ereditaria

HFE

• C282Y omozigosi (95%)
• C282Y/H63D eterozigosi (4%)
• H63D omozigosi (1%)

NON HFE

• Emocromatosi variante HJV
• Emocromatosi variante epcidina
• Emocromatosi variante TfR2
• Emocromatosi variante ferroportina

Esistono anche altre forme di emocromatosi, ad esempio quella da deficit di eme-ossigenasi, da accumulo neonatale di ferro etc ...

Altre Forme di Emocromatosi

• S. da iperferritinemia - catarratta congenita
• Deficit di eme-ossigenasi (OH)
• Accumulo neonatale di Fe
• Aceruloplasminemia congenita
• A-(ipo)transferrinemia congenita
• Variante DMT1

Emocromatosi Ereditaria: Meccanismo e Caratteristiche

Ma cosa avviene di preciso nell'emocromatosi ereditaria? Innanzitutto è una patologia che presenta una maggiore frequenza nei paesi nord-europei, più rara fra i non caucasici come gli ispanici o gli africani:

Epidemiologia delle emocromatosi ereditarie

• Irlanda: 1 / 83
• Nord Europa: 1 / 200-350
• Italia: 1 / 1500-2000
• + Rara tra i non caucasici

È una patologia con potenziale danno multi organo, in quanto una volta che tutto questo ferro si trova in circolo può depositarsi a vari livelli, ad esempio nel cuore, nel fegato, nella milza, nel pancreas (contribuendo al diabete mellito) ma anche a livello della cute. Le caratteristiche fondamentali sono le seguenti:

Caratteristiche fondamentali

• Natura ereditaria (generalmente trasmissione autosomica recessiva)
• Î Fe nel distretto plasmatico (1 sideremia e saturazione transferrina)
• Î Fe nelle cellule parenchimali (1 ferritina, danno d'organo)
• Eritropoiesi generalmente non alterata, buona risposta al salasso

Ricordiamo che la transferrina può essere libera oppure legata al ferro: quella che viene valutata solitamente è quella libera. La saturazione della transferrina valuta invece il legame fra questa proteina ed il ferro. Una cura che risulta essere utile per questi pazienti, oltre ad una dieta adatta, sono i salassi, ovvero frequenti donazioni di sangue: nel Medioevo venivano invece utilizzate le sanguisughe, in quanto si riteneva che i vari umori del corpo e quindi le malattie potessero essere estirpate dal sangue in questo modo. Normalmente il sangue può essere donato a partire dalla maggiore età e fino a circa 55 anni.

Patogenesi

L'epcidina è un ormone peptidico sensibile, al livello dell'orletto a spazzola nell'intestino, alla concentrazione del ferro a livello ematico. Può essere sia up-regolato (quando c'è molto ferro allora c'è più epcidina, in modo da far diminuire il suo assorbimento) sia down-regolato (quando la concentrazione di ferro è scarsa). L'epcidina si lega alla ferroportina e regola l'assorbimento del ferro.

Regolazione dell'omeostasi del Fe

L'omeostasi del Fe è regolata da un ormone sintetizzato dal fegato, l'epcidina, che mantiene i livelli plasmatici di Fe in un range fisiologico, regolando l'assorbimento intestinale e il rilascio di Fe da cellule e tessuti, mediante il legame con il suo recettore, la ferroportina

Epcidina e Ferroportina

Epcidina Į attività ferroportina Į assorbimento Fe

Uno scarso segnale di epcidina fa aumentare l'attività della ferroportina, con aumento dell'assorbimento intestinale di Fe

Al livello dell'orletto a spazzola il legame della HFE, proteina trans membrana legata solitamente al recettore 1 della transferrina, impedisce l'azione sull'espressione dell'epcidina (la cui azione porta ad un minore assorbimento di ferro) e di conseguenza l'azione della ferroportina, e quindi l'assorbimento del ferro, è modulata da livelli basali di epcidina. Se invece la HFE interagisce a livello epatico con il recettore 2 della transferrina, aumenta l'espressione genica dell'epcidina e si ha quindi un minore assorbimento del ferro.

Interazione HFE e Recettori Transferrina

Una proteina, HFE, interagendo a livello epatico con il recettore 2 della transferrina (Tf2R), aumenta l'espressione genica della epcidina mediata dal Fe Į assorbimento Fe

Tuttavia, normalmente, la HFE è legata al recettore 1 della transferrina; questo legame ne impedisce l'azione sull'espressione della epcidina

Normalmente, l'azione della ferroportina (e quindi l'assorbimento di Fe) è modulata da livelli "basali" di epcidina

BMP ligand Fe" Tf Fe3 B B 1 M M P HIV R TIR2 HFE -TERI P P SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 Erk pathway P SMAD1/5/8 SMAD4 P nucleus SMAD1/5/8 SMAD4 Hepcidin Sensing of transferrin-bound iron and regulation of hepcidin expression in hepatocytes. The iron-sensing process involves binding of transferrin-bound iron to TfRI causing a dissociation of Hfe from the Hfe/TfRI partnership, relocation of Hfe to TfR2 and presumably the formation of a large membrane- bound complex composed of Hfe/TfR2/Hjv and BMPRII and I. This hepatocyte-membrane complex activates transduction cascade involving the phosphorylation of the Smad1/5/8 and subsequent binding of common Smad4 protein to form a transcriptional complex which directly activates hepcidin transcription. The Bmp/Smad signaling is the central pathway for the regulation of hepcidin transcription. Lack of Hfe and other components of the membrane-bound complex severely impair the phosphorylation of Smad1/5/8 and consequently the transcription of hepcidin. Combined deficiency of Hfe and TfR2 results in decreased Erk/Mapk signaling activity in the liver, implicating that additional or parallel signaling pathway to Bmp/Smad may be involved in the control of hepatic hepcidin transcription

Accade che, quando la concentrazione del ferro è elevata, una maggiore quantità del complesso ferro- transferrina si lega al recettore 1 della transferrina, liberando HFE che andrà ad interagire con il recettore 2 ed anche con altre proteine, come la emojuvelina Hjv, portando ad un aumento nella sintesi di epcidina e quindi ad un minore assorbimento del ferro.

Regolazione dell'Assorbimento del Ferro

hepatocytes membraneIn condizioni di abbondanza di Fe, una maggiore quantità di Fe-transferrina si lega al recettore 1, liberando HFE

In queste condizioni, HFE, interagendo con TF2r e, forse, anche con altre proteine (la emojuvelina: Hjv), fa aumentare la sintesi di epcidina

BMP Fe Tf Fe3+ Ligand B B M M HIV R R TIR2 HFE TORI hepatocytes membrane P P SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 Erk pathway P SMAD1/5/8 SMAD4 P nudeus SMAD1/5/8 SMAD4 Hepcidin Sensing of transferrin-bound iron and regulation of hepcidin expression in hepatocytes. The iron-sensing process involves binding of transferrin-bound iron to TfRI causing a dissociation of Hfe from the Hfe/TfRI partnership. relocation of Hfe to TfR2 and presumably the formation of a large membrane- bound complex composed of Hfe/TfR2/Hjv and BMPRII and I. This hepatocyte-membrane complex activates transduction cascade involving the phosphorylation of the Smad1/5/8 and subsequent binding of common Smad4 protein to form a transcriptional complex which directly activates hepcidin transcription. The Bmp/Smad signaling is the central pathway for the regulation of hepcidin transcription. Lack of Hfe and other components of the membrane-bound complex severely impair the phosphorylation of Smad1/5/8 and consequently the transcription of hepcidin. Combined deficiency of Hfe and TfR2 results in decreased Erk/Mapk signaling activity in the liver, implicating that additional or parallel signaling pathway to Bmp/Smad may be involved in the control of hepatic hepcidin transcription

Se una di queste proteine muta la concentrazione del ferro non viene più regolata correttamente, questo sistema di assorbimento pecca di efficacia e la concentrazione ematica del ferro aumenta. Una delle mutazioni più comuni alla base della maggior parte dei casi di emocromatosi è quella di C282Y, in cui a mutare è il gene che codifica per HFE. Ciò porta ad una down-regolazione dell'epcidina e quindi ad un maggiore assorbimento di ferro. Altre mutazioni (segnate nell'immagine) possono contribuire alla down-regolazione dell'epcidina.

Mutazioni e Assorbimento del Ferro

La forma più comune di emocromatosi ereditaria è il tipo HFE (mutazione C282Y), in cui è mutato il gene che codifica per HFE Į epcidina 1 assorbimento Fe

Emocromatosi BMP Fe Tf Fe Ligand HIV TIR2 HFE hepatocytes membrane Mutazioni del TfR2, della Hjv, della stessa epcidina

P In base alla genetica, l'emocromatosi può essere classificata in 5 tipologie. Ciascuna di esse porta a disfunzioni di vario tipo:

Į assorbimento Fe J