Fisiologia dell'apparato cardiocircolatorio: cuore e attività elettrica

Il funzionamento dell'apparato cardiocircolatorio

LEZIONE FISIOLOGIA 12/12 L'apparato cardiocircolatorio è un grande sistema di trasporto che mette in comunicazione gli organi. Ciò avviene attraverso il sangue, ci basti pensare al trasporto di nutrienti di cui esso si occupa, oppure al trasporto di ormoni. Questo sistema di vasi, quindi, consente il trasporto di molecole all'interno di una fase liquida che è il sangue. Il motore di questa circolazione è il cuore, muscolo che lavora trasferendo energia, sotto forma di pressione, al sangue, tale per cui laddove c'è una differenza di pressione, il fluido scorre.

Le due sezioni della circolazione

La circolazione è articolata in 2 sezioni: il GRANDE CIRCOLO, che parte dal cuore "di sinistra" e attraverso l'arteria aorta distribuisce il sangue in tutto l'organismo che poi torna all'atrio di destra attraverso la vena cava superiore e inferiore. Il PICCOLO CIRCOLO, che parte dal cuore di destra e porta il sangue al polmone affinché possano aver luogo gli scambi gassosi (l'ossigenazione del sangue e la rimozione della CO2), per far tornare il sangue ossigenato all'atrio di sinistra.

Il cuore: come funziona

Essendo un muscolo l'attività contrattile è indotta dall'attività elettrica. Per il muscolo scheletrico la sua contrazione dipende dalla sua eccitazione, e quest'ultima dipende da una sequenza di potenziali d'azione che viaggiano lungo il motoneurone alfa attraverso la giunzione neuromuscolare garantendo poi l'eccitazione della fibrocellula muscolare scheletrica. Ciò vuol dire che sei noi bloccassimo questo flusso di potenziali d'azione, il muscolo non andrebbe incontro alla contrazione. Mentre per il cuore, esiste una differenza: il cuore riceve una sua innervazione ma quest'innervazione non è necessaria per la sua contrazione. In questo l'attività del cuore si differenzia in maniera radicale dall'attività dei muscoli scheletrici.

Peculiarità del cuore

Ma in cosa risiede questa peculiarità del cuore? Risiede nel fatto che all'interno del cuore ci sono delle cellule muscoli cardiache che si sono differenziate per lo svolgimento di una funzione del tutto diversa: sono cellule in grado di generare o propagare eventi elettrici, potenziali d'azione.

Fascio di His Nodo senoatriale - (NSA) Branca destra e sinistra del fascio Fibre di Purkinje Nodo atrioventricolare (NAV)

Le cellule di cui parliamo, sono quelle evidenziate in blu nell'immagine sovrastante. Parliamo di cellule segnapassi e il tessuto di conduzione, non parliamo quindi di cellule nervose ma di cellule muscolari specializzate in una funziona diversa dal solito, ovvero generare e propagare ritmicamente questi potenziali d'azione. La frequenza cardiaca, quindi il numero di contrazioni che si generano in un minuto, è variabile, ma si aggira intorno ai 70 battiti cardiaci al minuto (nell'adulto sano). Queste cellule cardiache, che con contengonodei canali ionici, non hanno un potenziale di membrana a riposo, ma una progressiva e spontanea depolarizzazione della membrana: quest'evento si chiama si prepotenziale. Quindi, ciò che caratterizza una cellula segnapassi è quella di non avere un potenziale di membrana a riposo ma dopo la ripolarizzazione la sua membrana va incontro ad una spontanea depolarizzazione fino al raggiungimento del valor soglia per l'attivazione dei canali ionici che determinano il potenziale d'azione.

Depolarizzazione delle cellule segnapassi

Queste cellule segnapassi hanno una depolarizzazione che non dipende dai canali del sodio ma dipende dai canali del calcio. La fase di depolarizzazione della cellula cardiaca è lenta proprio perché i canali ionici che si rendono responsabili dell'insorgenza del potenziale d'azione in queste cellule sono i canali voltaggio-dipendenti del calcio.

Origine della capacità autonoma di generare PA

Ma quindi qual è l'origine di questa capacità autonoma di generare in sequenza PA? Il fatto che la membrana delle cellule segnapassi esprime uno specifico corredo di canali ionici che fa si che "la cellula non riposi mai", che il potenziale di membrana a riposo non esista. Per cui abbiamo una depolarizzazione dovuta ai canali del calcio, una ripolarizzazione dovuta ai canali del potassio e una fase di prepotenziale.

neurone fibrocellula muscolare scheletrica fibrocellula muscolare cardiaca A B C +301 mV potenziale transmembranario eccedenza plateau 0- -30- depolarizzazione ripolarizzazione -60- iperpola- rizzazione -90- 2 msec 5 msec 200 msec

Nella cellula muscolare cardiaca alla depolarizzazione consegue una fase che chiamiamo plateau: come se nel mezzo della depolarizzazione e della ripolarizzazione ci fosse una pausa, una fase di attesa dovuta ai canali ionici che esprime questa cellula. Le cellule segnapassi che hanno la capacità di generare spontaneamente quest'attività non hanno un potenziale di riposo ma dopo la ripolarizzazione vanno incontro ad una fase definita prepotenziale.

Strutture del tessuto di conduzione

Quali sono le strutture del tessuto di conduzione? Nell'atrio di destra in prossimità dello sbocco della vena cava superiore abbiamo un nucleo di cellule chiamato nodo seno-atriale. Al confine tra gli atri e i ventricoli abbiamo un nucleo di cellule chiamato nodo atrio-ventricolare. Da quest'ultimo abbiamo delle fibre che vanno a costituire il fascio di His che va a diramarsi in fibre di Purkinje, che vanno a distribuirsi nella parete del ventricolo.

Quindi, la depolarizzazione nelle cellule segna passi avviene in maniera molto più lenta rispetto ai neuroni, ciò è dovuto dal fatto che la depolarizzazione è a carico dei canalivoltaggio-dipendenti per il calcio. Quest'ultimi, come detto nelle lezioni precedenti sono formati da diverse subunità e ad oggi conosciamo 10 tipi di canali del calcio e abbiamo sottolineato che da un punto di vista funzionale possiamo distinguere i canali ad alta soglia dai canali a bassa soglia. I canali ad alta soglia hanno bisogno di un'importante variazione del potenziale di membrana al fine di attivarsi, mentre i canali del calcio a bassa soglia in cui bastano esigue modificazioni del potenziale di membrana a riposo affinché vengano attivati. In questo processo che noi stiamo considerando (quello cardiaco) gioca un ruolo fondamentale il canale del calcio di tipo Cav 3, canali del calcio a bassa soglia.

Family Type Name Isoform Tissue distribution Cay1.1 a1s skeletal muscle, CNS Ca,1.2 aIC heart, CNS, smooth muscle, pancreas L Cay1.3 CNS, heart, pancreas HVA Cay1.4 a1F retina, skeletal muscle P/Q Cay2.1 αιA CNS N Cay2.2 PNS, CNS R Ca 2.3 C1E CNS, PNS, kidney Cay3.1 CNS, ovary, placenta, heart, kidney LVA T Ca,3.2 kidney, liver, adrenal cortex, CNS, heart Cay3.3 απ CNS

Vedremo poi che entrano in gioco anche dei canali del calcio ad alta soglia che sono altamente espressi nel cuore. Quindi un grande protagonista dell'attività elettrica e meccanica del cuore è il calcio per il tramite di canali a bassa soglia e di canali ad alta soglia.

Insorgenza del potenziale d'azione

Ma come avviene l'insorgenza del PA? La depolarizzazione è dovuta a canali voltaggio dipendenti per il calcio, quindi la membrana si depolarizza, i canali del calcio si aprono e il calcio entra all'interno della cellula depolarizzandola. La ripolarizzazione avviene grazie all'attivazione di canali voltaggio dipendenti per il potassio, quindi il potassio esce dalla cellula e la membrana diviene progressivamente più negativa andando incontro alla iperpolarizzazione.(a) Il potenziale pacemaker diventa gradualmente meno negativo (depolarizzazione) fino a che non raggiunge la soglia, innescando così un potenziale d'azione. (b) Flussi ionici nel corso del potenziale di azione e del potenziale pacemaker. 20- Potenziale di membrana (mV) 0 Ca2+ entra Cav1 K* esce -20- Soglia -40- Ca 3 Ca2+ entra -60- Ingresso netto di Na+ Potenziale pacemaker Potenziale d'azione Tempo - Tempo

Normalmente l'uscita del potassio è eccessiva e determina una iperpolarizzazione della membrana andando a definire la ridotta suscettibilità della membrana agli stimoli (periodo di refrattarietà relativa). Nella cellula nervosa questo periodo è vinto dai famosi contatti sinaptici che mandano segnali e fanno fare al potenziale della membrana questo salto generando il potenziale d'azione. La caratteristica però dell'attività delle cellule segna passi è quella di poter generare ritmicamente potenziali d'azione, ma se la membrana si iperpolarizza questi canali del calcio vengono attivati da un'altra classe di canali.

Canali HCN e attivazione del potenziale d'azione

Questi canali sono dei canali ionici voltaggio dipendenti attivati dall'iperpolarizzazione e sono i canali HCN (H sta per iperpolarizzazione, CN per nucleotidi semplici). I canali quando si aprono fanno entrare cariche positive come sodio che depolarizza la membrana rendendo possibile lì attivazione di canali voltaggio dipendenti per il calcio a bassa soglia. L'attivazione determina il passaggio del calcio che crea un'altra depolarizzazione sempre dei canali del calcio ma ad alta soglia la cui attivazione fa scattare il potenziale d'azione. Infine si ha l'attivazione dei canali del potassio che rendono possibile la ripolarizzazione.

Canali HCN Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-modulated channels · canali cationici non selettivi: si lasciano attraversare da Na+ e K* e, in misura minore, da Ca ?*; · a potenziali di membrana di -60 mV il gradiente elettrochimico permette il passaggio del solo Na" · I canali HCN sono responsabili della corrente 1, 0 l, $1 82 53 sito di legame per CAMP e cGMP CNB COOW S4: sensore del voltaggio (10 residui aa carichi positivamente)

Meccanismo di generazione dei potenziali d'azione

Qual è il meccanismo che conferisce alle cellule segna passi la capacità di generare in sequenza dei potenziali d'azione tali da garantire la ritmica depolarizzazione e contrazione del cuore? E' l'interazione, il gioco, la staffetta tra una serie di canali ionici. Quelli attivati delle iperpolarizzazioni, canali bassa soglia del calcio e ad alta soglia.

Ruolo dei canali HCN nell'eccitabilità delle cellule segnapassi del cuore Na*, K* Caª K K HCN Calcium tassium 0 mV LVA | HVA 1 -50 mV

Cellula segna passi ha: -Pre potenziale causato dai canali HCN/canali calcio a bassa soglia. -Depolarizzazione causata dai canali calcio ad alta soglia -Ripolarizzazione garantita dai canali del potassio. Tutto questo porta il potenziale d'azione della membrana a NON RIPOSARE. Le cellule si attivano quindi spontaneamente per l'azione sinergica dei canali.

Regolazione dei nucleotidi semplici

Piccola considerazione: la macchina è messa in moto dai canali HCN (canali la cui funzione è modulata dsi nucleotidi semplici. (Più nucleotidi semplici ci sono maggiore sarà la funzione degli HCN, minori nucleotidi semplici ci sono minore sarà la funzione degli HCN). Quali sono i due meccanismi importanti nella regolazione dei nucleotidi semplici? I neurotrasmettitori che operano sui recettori ionotropici e metabotropici accoppiati a proteine G che attivano o inibiscono enzima. Di quale enzima parliamo? Della ADENILATO CICLASI Che cosa fa? Catalizza la reazione che porta alla produzione dell'AMPciclico Se si stimola il sistema nervoso simpatico viene liberata noradrenalina. Che cosa fa la NORADRENALINA? che agisce su recettori accoppiati ad una proteina TS che stimola l'attività dell'ADENILATO CICLASI, aumenta i livelli di AMPciclico, aumentà l'attività di HCN e aumenta la velocità con