Farmaci ipnotici e ansiolitici: benzodiazepine, farmacodinamica e tossicità

Farmaci Ipnotici e Ansiolitici

FARMACI IPNOTICI E ANSIOLITICI

Disturbi d'Ansia

Si tratta di patologie psichiatriche caratterizzate da ansia di intensità forte ed ingiustificata con conseguenze invalidanti. Distinguiamo:

• Disturbo d'ansia generalizzato (GAD), caratterizzato da eccessiva ed ingiustificata ansia che si manifesta costantemente su tempi lunghi.
• Disturbo da attacco di panico (DAP), caratterizzato da episodi di ansia molto intensi con tachicardia e tachipnea
• Disturbo post-traumatico da stress; si manifesta spesso dopo un trauma importante ed è caratterizzato da intorpidimento generalizzato, con incubi e reazioni eccessive
• Disturbo ossessivo-compulsivo; è caratterizzato da comportamenti ripetitivi legati ad ossessioni del soggetto
• Fobie sociali o semplici; si tratta di reazioni di paura ingiustificate a certe situazioni che si manifestano in maniera persistente.

Disturbi del Sonno

Consistono nella difficoltà di iniziare e/o mantenere il sonno o nella sensazione di avere un sonno non riposante

Benzodiazepine

BENZODIAZEPINE Sono derivati caratterizzati dallo scheletro 5 aril-1,4 benzodiazepinico o 5 aril-1,5 benzodiazepinico

3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO R R 0 R2 IN- N 1 1 A B -R3 5 RT R7 -N 0 R'2 C 1,4 Benzodiazepine 1,5 Benzodiazepine R1 N R1 N - N N N 1 1 5-N R 5-N R R'2 R'2 Triazolobenzodiazepine Imidazobenzodiazepine Fig. 3.3. - Struttura chimica delle benzodiazepine. C F. ROSSI - V. CUOMO - C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

Farmacodinamica delle Benzodiazepine

Meccanismo d'Azione

Il principale target per l'azione delle benzodiazepine è il recettore GABAA. I recettori GABAB non sembrano influenzati dalle benzodiazepine. Le benzodiazepine modulano allostericamente il recettore GABAA, richiedendo il coinvolgimento finale del GABA a 5=Nmediare i loro effetti. Questo spiega perché gli effetti deprimenti delle benzodiazepine abbiano un plateau di moderata intensità. Le benzodiazepine aumentano il binding del GABA ed aumentano la frequenza di apertura di canali per il cloro. A prova della ipotesi GABAergica:

1. Gli effetti delle benzodiazepine possono essere bloccati da antagonisti del recettore GABAA come la bicucullina.
2. Inibitori della sintesi di GABA, come la tiosemicarbazide, riducono l'azione delle benzodiazepine.
3. Studi di clonaggio molecolare hanno dimostrato che esprimendo in cellule eterologhe cDNA che codifica per i recettori GABAA, queste esprimono anche recettori per benzodiazepine.

Effetto Sedativo

A basse dosi le benzodiazepine riducono l'iperattività del soggetto e ne moderano l'eccitazione.

Effetto Ipnotico

1. Diminuisce il tempo di latenza del sonno.
2. Effetto variabile sulla durata della fase 1 del sonno (quella del sonno leggero)
3. Tutte le benzodiazepine aumentano la durata della fase 2 (sonno conclamato, la cui durata rende conto di circa il 50% del sonno).
4. Diminuiscono le fasi 3 e 4 (sonno ad onde lente). La riduzione della fase 4 riduce incubi ed episodi di pavor nocturnus.
5. Viene ridotta la durata del sonno REM (caratterizzato da rapid eye movements) nelle prime ore, ma aumentano poi i cicli REM. Complessivamente si ha modesta riduzione del sonno REM. Le benzodiazepine danno al paziente la sensazione che il sonno sia stato ristoratore.
6. Diminuisce il numero di risvegli durante il sonno. La durata complessiva del sonno aumenta (fino a triplicare).

Effetto Ansiolitico

Sede di azione per l'effetto ansiolitico si ritiene sia il sistema limbico (setto, amigdala, ippocampo). Le benzodiazepine esercitano un pronto effetto ansiolitico sin dalla prima somministrazione.

Effetto Anticonvulsivante

Non aboliscono la scarica anormale di focolai epilettogeni, ma sopprimono la diffusione della attività accessuale. Le benzodiazepine sono molto utili nel trattare lo stato di male epilettico. Al riguardo si può usare diazepam per via endovenosa Il clonazepam può essere utile nel trattamento del piccolo male.

Effetto Miorilassante

Il diazepam è dotato di intensa azione miorilassante. Il GABA, liberato a livello del midollo spinale, va ad inibire le terminazioni assoniche delle fibre afferenti primarie. Ne consegue inibizione presinaptica dei riflessi miotassici tonici Il diazepam, aumentando l'azione GABAergica è utile nel trattamento di pazienti con spasticità muscolare indotta da lesioni del midollo spinale o paralisi cerebrale. L'effetto indesiderato principale è la sedazione.

Funzioni Cognitive

A dosi elevate le benzodiazepine producono amnesia anterograda

Effetti sulla Respirazione

A dosi ipnotiche le benzodiazepine sono prive di effetti respiratori. A dosi preanestetiche deprimono lievemente la ventilazione polmonare e provocano acidosi respiratoria. Se si somministrano anche altri deprimenti del SNC allora può aversi grave depressione respiratoria.

Effetti sul Sistema Cardiovascolare

Dosi ipnotiche hanno modesti effetti cardiovascolari. Dosi elevate fanno diminuire la pressione sanguigna ed aumentare la frequenza cardiaca. Il diazepam fa aumentare il flusso coronarico forse aumentando la concentrazione interstiziale di adenosina.

Tratto Gastrointestinale

Il diazepam fa diminuire la secrezione gastrica notturna nell'uomo. Pochi dati per le altre benzodiazepine. Sono utili nel trattamento di disturbi gastrointestinali legati all'ansia.

Abuso da Benzodiazepine

Abuso di benzodiazepine può verificarsi in situazioni diverse:

1. Nel paziente sottoposto a terapia per il trattamento dell'insonnia o dell'ansia. a) Può manifestarsi aumento della dose serale b) Assunzione di farmaco anche al mattino
2. Consumatori di oppiacei assumono benzodiazepine per potenziare eroina "debole", o quando sono diventati tolleranti agli oppiacei.
3. Benzodiazepine a breve durata di azione vengono assunte da alcolisti per alleviare sindrome da astinenza da alcool o per evitare "l'odore dell'alcool".

Il farmaco può diventare parte importante della vita del consumatore. Soggetti che abusano di benzodiazepine possono assumerne centinaia di mg al giorno. Il numero di casi documentati di farmacodipendenza da benzodiazepine è relativamente basso (se considerato in relazione al loro larghissimo uso). Questo può essere dovuto al fatto che in soggetti normali le benzodiazepine non sono considerate particolarmente "rinforzanti". Possono dare più facilmente farmacodipendenza le benzodiazepine liposolubili come il diazepam.

Tolleranza e Dipendenza

Si può sviluppare tolleranza all'effetto sedativo-ipnotico ed a quello anticonvulsivante. La tolleranza è per lo più di natura farmacodinamica, probilmente legata ad alterata espressione di subunità del recettore GABA-A. Trattamenti protratti a dosaggi elevati comportano il rischio di dipendenza, cioè una modificazione dello stato fisiologico che richiede prosecuzione della somministrazione per prevenire la sindrome di astinenza. La sindrome d'astinenza si manifesta con:

• Insonnia, ansia ed irritabilità
• tachicardia e tachipnea
• fotofobia ed aumento della temperatura
• tremori e convulsioni

La sindrome compare più tardi per benzodiazepine a lunga durata di azione.

Interazioni Farmacologiche

L'assunzione contemporanea di alcol amplifica gli effetti deprimenti sul SNC, con rischio di depressione respiratoria e circolatoria sino al coma. Simile conseguenza si ha per somministrazione contemporanea di antidepressivi tricicli, antipsicotici, oppiacei, antiepilettici. Il metabolismo delle benzodiazepine è ridotto da estrogeni, propranololo, cimetidina, mentre è accelerato da rifampicina (induttore enzimatico)

Farmacocinetica delle Benzodiazepine

• Per somministrazione orale vengono assorbite quasi completamente. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge tra 0,5 e 8 ore. (Triazolam = 1 ora).
• La via rettale viene usata nel bambino con convulsioni febbrili e provoca effetto in 3-4 min.
• Dopo la somministrazione i.m. assorbimento piuttosto lento, forse per precipitazione del farmaco.
• La somministrazione endovenosa viene usata quando è necessario avere un effetto immediato (stato epilettico)

In un primo momento la distribuzione è su base circolatoria (encefalo ed altri organi riccamente perfusi). Poi ridistribuzione nel tessuto muscolare e adiposo. Attraversano bene la barriera emato-encefalica e quella placentare. Passano nel latte. Forte legame alle proteine plasmatiche (99% per il diazepam). Le benzodiazepine sono soggette a forte metabolismo da parte di enzimi microsomiali epatici, soprattutto CYP3A4 e CYP2C19.

1. Le benzodiazepine con un sostituente alchilico in posizione 1 o 2 subiscono innanzitutto dealchilazione. I composti dealchilati sono biologicamente attivi e sono biotrasformati lentamente (il tempo di dimezzamento può essere anche superiore a 20 ore !! ).
2. Step successivo è la idrossilazione della posizione 3 o del gruppo metilico sull'anello triazolico per triazolam e alprazolam.
3. Segue la coniugazione con acido glicuronico ed escrezione.

3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Clordiazepossido Clorazepato Alprazolam Demoxepam Diazepam Nordazepam a-idrossi- alprazolam Triazolam Flurazepam Midazolam Quazepam Dealchil- flurazepam Oxazepam «-idrossi- midazolam 2-oxo-3-idrossi- quazepam Bromazepam Lorazepam 3-idrossi- bromazepam Coniugazione con acido glucuronico «-idrossi- triazolam Escrezione Fig. 3.4. - Metabolismo delle benzodiazepine. C F. ROSSI - V. CUOMO - C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

Quindi l'effetto di un composto benzodiazepinico può durare molto a lungo. Le benzodiazepine a più breve emivita sono triazolam e midazolam (emivita di 2-5 ore)

Tossicità delle Benzodiazepine

TOSSICITA' Le benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri. Anche un sovradosaggio in genere non provoca grave depressione respiratoria o cardiovascolare. Attenzione però al concomitante uso di alcol o altri deprimenti del SNC. Le benzodiazepine provocano:

• Aumento del tempo di reazione. Compromissione delle funzioni mentali per effetti residui dopo dosi ipnotiche (hangover)
• Amnesia anterograda, offuscamento della visione, incoordinazione motoria, atassia a dosi elevate
• Negli anziani la sedazione diurna aumenta il rischio di cadute e fratture
• Pesante interazione con l'etanolo ed altri deprimenti del SNC. Insieme ad altri deprimenti del SNC si può osservare grave depressione respiratoria. Le benzodiazepine da sole non causano grave depressione respiratoria
• Nausea, vomito, sofferenza epigastrica e diarrea.
• Abuso e farmacodipendenza. Dipendenza fisica con il conseguente problema della sindrome di astinenza dopo la cessazione della somministrazione.

Indicazioni Terapeutiche

Terapia Ansiolitica

1. Terapia ansiolitica - Le benzodiazepine sono considerate farmaci di scelta per trattamenti acuti o subcronici (2-4 settimane). Per trattamenti più protratti si può avere sviluppo di tolleranza. - Per questo uso si impiegano composti a lunga durata di azione (clordiazepossido, diazepam, flurazepam, clobazam, bromazepam) Nei disturbi ansiosi caratterizzati da panico e fobia vanno meglio gli antidepressivi -