Farmacologia: caratteristiche chimico-fisiche e vie di somministrazione

Farmacologia: Ripasso e Approfondimento

Farmacologia, Lezione 05, 10/03/2023 Prof.ssa Stefania Merighi La prima parte della lezione viene dedicata ad un ripasso ed approfondimento degli ultimi argomenti trattati precedentemente.

Ripasso degli Argomenti Affrontati

• Fasi dell'azione di un farmaco: - principio attivo ed eccipienti;
• classificazione degli eccipienti;
• forme farmaceutiche: solida, granualare, liquida;
• assorbimento: - meccanismi di trasporto;
• diffusione passiva e facilitata;
• trasporto attivo, caratteristiche dei trasportatori;
• esempi di simporto e antiporto, glicoproteina p;
• esocitosi, endocitosi.

Approfondimento sulle Caratteristiche Chimico-Fisiche del Farmaco

Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco Ci sono diversi e importanti parametri che regolano la diffusione dei farmaci attraverso le membrane.

1. Coefficiente di ripartizione olio/H2O. A fronte della struttura fosfolipidica della membrana e dell'ambiante acquoso interno alla cellula, il farmaco per poter attraversare la barriera ed entrare, deve possedere caratteristiche sia di lipofilia che di idrofilia. Il coefficiente di ripartizione indica come questo si distribuisca in una soluzione contente H2O e olio, e si calcola facendo il rapporto tra la concentrazione di farmaco nella fase oleosa e quella nella fase acquosa. A seconda del valore che assume questo parametro si capisce la velocità di trasferimento: se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = facilmente, se < 1è idrofilo e non diffonde con facilità. RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa
2. Dissociabilità. Questo parametro influenza il passaggio attraverso la membrana e dipende da due caratteristiche fondamentali: il pH dell'ambiente ed il pK del farmaco. La maggior parte dei farmaci sono acidi (pKa) o basi deboli (pKb). Il pK è la costante di dissociazione che esprime il valore di pH per il quale il farmaco si trova in ugual concentrazione nella forma dissociata e in quella indissociata. La reazione chimica si definisce all'equilibrio-quando nella ACIDO DEBOLE: HA forma protonata è priva di carica può attraversare membrana, A- forma non protonata è carica non passa HA + H20 => H3O+ + A- formula- la concentrazione dei reagenti è uguale a quella dei prodotti. Se si considera un farmaco acido 2 Ka = [A] x [H+] [HA] A debole (pKa) può quindi esistere in forma dissociata acido debole HA A- e in quella indissociata HA; nella prima forma intestino stomaco (pH elevato = bassa [H*]) (pH basso = elevata [H*]) possiede carica elettrica e trovandosi ionizzato non protonato HA R-COO" R-COOH non carico non protonato carico riesce ad attraversare facilmente la membrana basso Posuna elevato Passes elevata permeabilità bassa permeabilità plasmatica, mentre nella seconda è liposolubile compartimento intra-cellulare compartimento extra-cellulare La forma AH è apolare ed è quindi favorevole all'assorbimento perché è membrana cellulare lipidica molto lipofila perciò in grado di passarla con facilità; il pKa in 1funzione del pH ambiente riesce ad indicare quale delle due prevalga. Quando il pK non coincide al valore di pH, viene modificato l'equilibrio e prevarrà una forma rispetto all'altra, alterando di conseguenza la velocità di diffusione. Nello specifico: - Se pH ambiente (ad esempio la membrana cellulare) < pKa prevale la forma indissociata. Ad esempio se il pH è 6 e il pKa è 7, si ha maggior quantità di HA. La reazione è spostata verso destra e l'assorbimento è rapido. - Se pH > pKa prevale la forma dissociata. Ad esempio se pH è 8 e pKa è 7 si ha più farmaco dissociato A;, la reazione è spostata a sinistra ed il suo passaggio è più lento;solo una piccola quantità riesce ad attraversare la membrana. CES ACIDO DEBOLE con pKa = 7 pH 6 (pH<pKa) PH 7 (pH=pKa) PH 8 (pH>pKa) 10 6 F. INDISSOC. F. DISSOC. 2 6 10 TOTALE. 12 molecole 12 molecole 12 molecole QUINDI: dove pH<pKa prevale la forma indissociata dove pH>pKa prevale la forma dissociata dove pH=pKa forma indiss. = forma dissociata Il pH dell'ambiente dell'organismo cambia in relazione a diversi fattori. Prendendo come esempio lo stomaco, il suo essere in fase digestiva o interdigestiva, modifica significativamente il valore del suo pH interno, alterando di conseguenza anche la velocità di assorbimento del farmaco assunto.
3. Diffusibilità - Legge di Fick -. Osservando i parametri compresi nella legge di Fick, si riesce a capire come venga modulata la velocità di diffusione di un farmaco . DIFFUSIBILITA' (LEGGE DI FICK) attraverso le membrane. dt dm -DA de dc dove Con A viene indicata l'area di applicazione. La superficie dx può essere più o meno estesa a seconda anche della via di dm somministrazione del farmaco: se si spalma una pomata ------ = velocità di diffusione dt sarà rappresentata dall'area di cute trattata, mentre se A = area di applicazione viene assunto per inalazione sarà coinvolto tutto l'albero dc = gradiente di concentrazione respiratorio interessando un'area notevolmente maggiore D = coeff. di diffusione (dipende dalla struttura del dx = spessore della membrana farmaco, dal suo PM e dalla sua liposolubilità) rispetto alla precedente. La velocità di diffusione è direttamente proporzionale alla superficie di applicazione, tanto maggiore è l'area, tanto più velocemente avviene l'assorbimento. Il delta c, de, è il gradiente di concentrazione. Quanto più gradiente di concentrazione è presente, tanto maggiore è la velocità di diffusione, anche in questo caso c'è un rapporto di diretta proporzionalità. Altro parametro è lo spessore della membrana dx. Nella formula della Legge di Fick si trova al denominatore, esprimendo una condizione di inversa proporzionalità, più la membrana è spessa, maggiore sarà l'ostacolo al passaggio del farmaco, rallentandone l'assorbimento. Se la barriera fosse più sottile il passaggio avverrebbe più velocemente. La lettera D indica un altro fattore molto importante, il coefficiente di diffusione. Si tratta di una caratteristica intrinseca, e quindi costante, del farmaco, che dipende e comprende, due sue qualità: la struttura chimica (com'è organizzato nello spazio, il suo peso molecolare PM), e la liposolubilità. Il 2parametro D è inversamente proporzionale al PM del farmaco, all'aumentare del peso molecolare parallelamente diminuisce il coefficiente di diffusione, e se si osserva la formula della legge di Fick, essendo D al numeratore, quando è piccolo si abbassa anche la velocità di passaggio del farmaco. I parametri che ostacolano la diffusione sono rappresentati da: basso coefficiente di ripartizione, spessa membrana cellulare, piccola superficie di applicazione del farmaco e basso rapporto di concentrazione. Velocizzano invece il passaggio: un alto rapporto di coefficiente di ripartizione olio/H2O, una barriera sottile, un'ampia area di applicazione e un alto gradiente di concentrazione. PM D(CM2/SEC.105) H2O 18 3.2 UREA 60 1.95 GLUCOSIO 180 0.90 INULINA 5500 0.21 ALBUMINA 69000 0.09 FATTORI CHE OSTACOLANO LA DIFFUSIONE Basso Spessa Piccola Basso Olio Acqua Coefficiente di ripartizione Spessore della barriera Superficie della barriera Rapporto di concentrazione Olio 000 Acqua Per capire meglio l'applicazione della legge di Fick si può Alto Sottile Ampia Alto considerare, ad esempio, l'assunzione di cocaina: se viene FATTORI CHE FACILITANO LA DIFFUSIONE inalata l'assorbimento avviene a livello della mucosa nasale, mentre se assunta tramite fumo, sarà in sede alveolare, questo implica una superficie di applicazione (A) notevolmente maggiore. Nella seconda modalità si assiste ad un aumento della velocità di attraversamento delle membrane, le quali, a loro volta sono molto più sottili negli alveoli (dx) rispetto alla mucosa nasale, elemento che contribuisce a favorire ulteriormente il passaggio. Un altro componente importante è rappresentato dall'entità del flusso sanguigno in quanto l'assorbimento prevede il trasferimento della sostanza dal sito di somministrazione al circolo sanguigno, perciò verrà favorito nelle aree particolarmente perfuse, come gli alveoli. Uno degli effetti della cocaina è la vasocostrizione che se assunta per via inalatoria, nel tempo, può causare perforazione del setto nasale. Un altro esempio della relazione che intercorre tra via di somministrazione e velocità di diffusione può essere quello dell'anestesia locale. L'anestetico di solito viene somministrato in associazione ad adrenalina in quanto possiede azione vasocostrittrice che riduce il grado di vascolarizzazione dell'area trattata permettendo una maggior permanenza del farmaco in loco.
4. Grandezza e struttura molecolare.

Fase di Assorbimento: Vie di Somministrazione dei Farmaci

FASE ASSORBIMENTO - VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI Parenterale: EV, IM, SC Sublinguale VIE ENTERALI orale sublinguale rettale Inalatoria Orale Transdermica -+ O (cerotto) VIE PARENTERALI (iniettive) endovenosa sottocutanea intramuscolare intraarteriosa Esistono molte vie di somministrazione dei farmaci, alcune Topica maggiormente usate come la topica o l'inalatoria, altre meno perché molto specifiche; la prima grande classificazione da Rettale- fare è tra vie enterali e parenterali. Le prime coinvolgono il sistema gastrointestinale di cui ne fanno parte: la 3via orale, sublinguale e rettale. Le parenterali (dal greco para: diverso, in contrapposizione) sono invece iniettive e richiedono l'utilizzo di un ago: endovenosa (ev), sottocutanea (sc), intramuscolare (im) e intrarteriosa.

Vie Enterali: Via Orale

Vie enterali Via orale E' una modalità che per diversi aspetti la rendono tra le più usate, è gradita in quanto indolore, semplice, sicura e meno costosa rispetto a molte altre. La somministrazione per via orale implica l'assorbimento a carico del tratto gastrointestinale, avviene quindi in parte nello stomaco, nel fegato, ma soprattutto a livello dell'intestino, in particolar modo quello tenue. 2 Mouth Pharynx Tongue Esophagus Pancreas Stomach Liver Transverse Colon Gallbladder Descending Colon Duodenum Jejunum Ascending Colon Sigmoid Colon Ileum Rectum Appendix Anus

Principali Caratteristiche dell'Assorbimento Orale

Principali caratteristiche L'assorbimento attraverso questa via non è veloce a causa della lenta circolazione epatica, risulta inoltre limitato in quanto il fegato, ricco di enzimi attacca e trasforma la maggior parte del farmaco; solo una quota riesce ad esplicare l'azione terapeutica, con conseguente riduzione della quantità complessiva disponibile. Ad esempio, se si assume per via orale un farmaco contro il mal di testa, prima di avere sollievo dovrà passare il tempo impiegato per l'assorbimento e la distribuzione e solo una parte arriverà in loco per agire. Anche la forma farmaceutica del farmaco che viene ingerito influenza la velocità del suo assorbimento; se è in compressa, o in polvere, impiegherà più tempo rispetto ad uno in forma liquida perché dovrà essere preventivamente disgregato ed entrare in soluzione; alcuni composti sono dotati di rivestimento protettivo che richiede una degradazione per poter poi essere assorbiti, rallentando il procedimento. Farmaci di natura proteica come gli anticorpi, gli ormoni, l'insulina non possono essere somministrati per via orale a causa degli enzimi contenuti nei succhi dello stomaco che li digerirebbero impedendo il loro assorbimento; la stessa cosa vale per la penicillina G che verrebbe inattivata nel fegato. Per le caratteristiche distrettuale di permeabilità e presenza di traportatori, l'assorbimento avviene soprattutto a livello intestinale in quanto ricco di trasportatori attivi (carrier) per aminoacidi, ferro, calcio, sodio che vengono sfruttati dal farmaco per attraversare la membrana. Anche considerando l'area di superficie (A, secondo la legge di Fick) si spiega il maggior assorbimento a livello dell'intestino tenue dove viene aumentata dalla presenza dei microvilli, raggiungendo un'estensione di 200 m2. La perfusione è un'altra caratteristica importante da considerare per individuare la sede gastrointestinale ad alto assorbimento, (tanto più sangue passa, tanto più veloce è l'assorbimento) ancora una volta rappresentata dall'intestino, organo altamente perfuso, in cui circola 1 litro di sangue al minuto. La superficie poco estesa, la scarsa permeabilità della mucosa a molecole non lipofile e la perfusione inferiore rispetto a quella intestinale, fanno dello stomaco un organo soprattutto deputato al deposito piuttosto che all'assorbimento. 4