Fisiologia dell'apparato riproduttore: gonadi e patologie annesse

Fisiologia dell'Apparato Riproduttore

Fisiologia nº77 del 13.05.2025 (prof. M.Gerbella) Controllore: Chiara Maserati Supercontrollore: Luca Massironi Sbobinatori: Mattias Metalla, Doaa Marzoug

In questa lezione il professore inizia a spiegare l'apparato riproduttore e le sue funzioni. Le gonadi sono gli organi riproduttivi primari: le ovaie nella donna e i testicoli nell'uomo. Esse svolgono una duplice funzione:

1. La prima è la gametogenesi, ovvero la produzione di cellule germinali, o gameti: ovociti nella femmina e spermatozoi nel maschio. Questi processi avvengono attraverso, rispettivamente, l'ovulazione e la spermatogenesi.
2. La seconda funzione è la secrezione degli ormoni sessuali, o steroidi gonadici, che includono gli androgeni (tra cui testosterone e diidrotestosterone), gli estrogeni (principalmente l'estradiolo) e il progesterone.

Spesso si associa erroneamente il testosterone esclusivamente al maschio e gli estrogeni e il progesterone alla femmina. Tuttavia, entrambi i sessi producono tutte queste tipologie di ormoni, sebbene con predominanza di androgeni nei maschi e di estrogeni nelle femmine. Questo avviene perché tutti questi ormoni derivano da un precursore comune: il colesterolo. In particolare poi, gli estrogeni sono sintetizzati a partire dagli androgeni.

Differenziamento Sessuale

Il sesso genetico è determinato dai cromosomi sessuali: XY nel maschio e XX nella femmina. Questa differenza è ciò che induce la differenziazione delle gonadi in testicoli o ovaie. Fino alla 5ª-6ª settimana di vita intrauterina, le gonadi sono indifferenziate e bipotenziali e coesistono due strutture comuni a entrambi i sessi: i dotti di Wolff e i dotti di Müller.

Dotto di Wolff Dotto di Müller Cresta gonadica (può diventare testicolo o ovaio) Reni Cloaca Presenza del cromosoma Y Assenza del cromosoma Y Embrione di 5-6 settimane; stadio sessualmente indifferenziato

Durante la prima fase di differenziazione sessuale:

• Nel maschio, i dotti di Wolff danno origine all'epididimo, mentre i dotti di Müller degenerano.
• Nella femmina, al contrario, i dotti di Wolff degenerano, mentre i dotti di Müller si differenziano in tube di Falloppio, utero e parte della vagina.

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Il primo fattore che determina il differenziamento sessuale degli organi sessuali interni, intorno alla 6ª-7ª settimana, è la presenza del gene SRY sul cromosoma Y, che induce la formazione dei testicoli. Una volta formati, i testicoli secernono testosterone, che stimola la maturazione dei dotti di Wolff in dotti deferenti ed epididimo, e producono anche la sostanza inibente i dotti di Müller (MIS o ormone anti-Mulleriano), che induce la loro regressione.

Il testosterone è il fattore chiave per la differenziazione completa delle gonadi. Il diidrotestosterone, derivato dal testosterone, è responsabile della formazione degli organi genitali esterni maschili. Questi ultimi si formano a partire dal tubercolo genitale, dalla piega urogenitale e dalla piega labioscrotale, e si differenziano in pene, scroto o vagina, a seconda dell'influenza del diidrotestosterone (quindi anche del testosterone) o meno.

Tubercolo genitale Piega urogenitale Piega labioscrotale 6 settimane

I testicoli migrano nello scroto in risposta allo stimolo del testosterone. La mancata discesa dei testicoli, nota come criptorchidismo, rappresenta una problematica clinica, in quanto la spermatogenesi richiede una temperatura inferiore di circa 2℃ rispetto a quella corporea.

Femmmina Ovaie Dotto di Müller che forma le tube uterine Dotto di Wolff (in fase di degenerazione in assenza di testosterone) Dotti di Müller che si uniscono per formare l'utero Vescica unnaria Vescica urinaria (spostata lateralmente) Vescicola seminale Seno urogenitale che forma l'uretra 7-8 settimane Vescica urinaria Vescicola seminale Ghiandola prostatica Ghiandola bulbouretrale Dotto deferente Vagina Epididimo Testicolo Uretra Pene Alla nascita Maschio Testicoli Epididimo Dotto di Müller (in fase di degene- razione in presenza di MIS) Dotto del mesonetyo- che forma il dott deferente Seno urogenitale che forma l'uretra e la parte inferiore della vagina 8-9 settimane Tube uterine Ovaio Utero Vescica urinaria (spostata lateralmente) Uretra Imene Vestibolo Alla nascita

In assenza di SRY, come nelle femmine, le ovaie iniziano a svilupparsi attorno alla 9ª settimana.

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Nella femmina, l'assenza di testosterone comporta la regressione spontanea dei dotti di Wolff, mentre la mancanza di MIS permette ai dotti di Müller di svilupparsi nei genitali interni femminili. Le ovaie, a differenza dei testicoli, non giocano un ruolo attivo in questi processi: la differenziazione femminile avviene in maniera "predefinita" in assenza di testosterone.

Differenziazione Gonadica e Ormonale

a Cromosomi XY Presenza del gene SRY (sul cromosoma Y) Gonadi primordiali Differenziazione in testicoli fetali Cellule del Sertoli Cellule di Leydig Sostanza inibente i dotti di Müller (MIS) Testosterone Diidrotestosterone Dotti di Müller Regressione Dotti di Wolff Sviluppo di: Trasformazione in: · Pene · Epididimo · Scroto · Dotto deferente · Prostata · Vescicole seminali · Dotto eiaculatorio Nello schema affianco si riassume quanto detto fino ad ora: la presenza del cromosoma Y comporta la presenza del gene SRY, che induce la formazione dei testicoli. Questi secernono: o Ormone anti-Mülleriano, prodotto dalle cellule del Sertoli nei tubuli seminiferi, che inibisce lo sviluppo dei dotti di Müller. o Testosterone, prodotto dalle cellule di Leydig nello spazio interstiziale, che stimola la maturazione dei dotti di Wolff e Diidrotestosterone che promuove lo sviluppo degli organi sessuali secondari. In assenza del cromosoma Y, quindi del gene SRY, la gonade si differenzia in ovaio, che non secerne o Ormone anti-Mulleriano, quindi i dotti di Müller continuano a svilupparsi in utero e tube di Falloppio. o Testosterone, i dotti di Wolff regrediscono e non si sviluppano gli organi esterni maschili. (b) Cromosomi XX Assenza del gene SRY Gonadi primordiali Differenziazione in ovaie fetali Assenza di MIS Assenza di testosterone Dotti di Müller Dotti di Wolff Regressione Sviluppo di: Trasformazione in: · Utero · Parte esterna della vagina · Tube di Falloppio · Genitali esterni femminili · Parte interna della vagina

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Patologie Associate all'Apparato Riproduttore

Esistono patologie che alterano il sesso genetico, e altre che non coinvolgono direttamente i cromosomi, ma interferiscono con la ricezione del testosterone, determinando anomalie nel fenotipo sessuale.

Sindrome di Turner

La sindrome di Turner è una condizione genetica rara che colpisce esclusivamente le femmine ed è causata dalla mancanza totale o parziale di un cromosoma X. In questi soggetti le cellule germinali non si sviluppano, e ciascuna gonade appare come una striscia di tessuto connettivo non funzionale. Le conseguenze fenotipiche e morfo- fisiologiche comprendono:

• Disfunzione ovarica: sviluppo anomalo delle gonadi, infertilità, assenza di mestruazioni spontanee.
• Bassa statura: dovuta al deficit dell'effetto sinergico degli estrogeni con l'ormone della crescita e dell'haploinsufficienza (una delle due copie del gene è non funzionante o assente, il che riduce la quantità totale di proteina funzionale) del gene SHOX (crescita ossea, quindi altezza)

Short stature Low posterior hairline Webbing of neck Broad chest and widely spaced nipples Coarctation of aorta Cubitus valgus Pigmented nevi Streak ovaries, infertility, amenorrhea Peripheral lymphedema at birth

• Caratteristiche fisiche distintive: collo corto e largo, attaccatura bassa dei capelli sul collo, orecchie grandi o basse.
• Problemi cardiaci e renali: possibile presenza di malformazioni congenite.
• Disturbi uditivi e visivi: maggiore incidenza rispetto alla popolazione generale.
• Sviluppo cognitivo generalmente nella norma.

Non esiste una cura definitiva, ma trattamenti sintomatici possono migliorare la qualità della vita:

• Terapia con ormone della crescita per stimolare l'altezza
• Terapia estrogenica per lo sviluppo sessuale e la protezione ossea.

Sindrome di Morris (Insensibilità agli Androgeni Completa - CAIS)

La sindrome di Morris, o CAIS (Complete Androgen Insensitivity Syndrome), è causata da una mutazione del gene che codifica per il recettore degli androgeni, situato sul cromosoma X. Il soggetto presenta un cariotipo corretto XY, e le gonadi si sviluppano come testicoli, in grado di produrre testosterone e ormone anti-Mulleriano. L'ormone anti-Mulleriano provoca la regressione dei dotti di Müller. Tuttavia, il testosterone non può agire, poiché i suoi recettori sono mutati o assenti per un disordine genetico. Quindi i testicoli producono testosterone ma siccome non può agire sui suoi recettori (perchè assenti) avremo come conseguenza che:

• I dotti di Wolff non si sviluppano in strutture maschili funzionali, ma anche i dotti di Müller sono regrediti.
• I genitali esterni si sviluppano in senso femminile, poiché in assenza dell'effetto del testosterone la differenziazione segue il modello femminile.

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In situazione fisiologica il testosterone va ad agire sui recettori per il testosterone dell'ipotalamo e si ha un meccanismo di feedback negativo che inibisce il rilascio di gonadotropine, quindi di LH da parte dell'ipofisi, che a sua volta provoca una minore produzione del testosterone da parte delle cellule di Leydig. Nel CAIS, l'assenza dei recettori (anche a livello ipotalamico) causa una mancanza di regolazione a feedback negativo sui livelli di testosterone: l'ipotalamo continua a produrre gonadotropine, stimolando un aumento dell'LH, con conseguente iperplasia e ipertrofia delle cellule di Leydig e produzione elevata di testosterone. Per cui il fenotipo risulterà essere femminile in quanto gli androgeni non interagiscono con i loro recettori periferici e per via della trasformazione periferica degli androgeni in estrogeni.

Glutammato Ipotalamo GnRH Ipofisi + + - FSH LH + Inibina Testosterone Testicolo

Ereditarietà del Gene CAIS

Esempio di ereditarietà del gene CAIS: In un caso di madre portatrice di una mutazione del recettore androgenico CAIS (un X sano e uno mutato) e padre sano, nella generazione F1:

• Figlia XX con due geni normali porta a sviluppo femminile normale.
• Figlio XY che eredita l'X sano porta a sviluppo maschile normale.
• Figlia XX con un gene sano e uno CAIS: il gene normale dell'altro cromosoma è sufficiente per sviluppare fenotipo femminile normale
• figlio XY che eredita I'X mutato: assenza di recettori per il testosterone, fenotipo femminile nonostante il cariotipo XY.

Madre Padre x CAIS Y X x CAIS CAIS Y x × x Y Figlia non malata ma che può trasmettere il gène ai suoi figli Figlia CAIS Figlia con due geni normali con il recettore agli androgeni 1:4 Figlio normale 1:4 1:4 1:4 × × X