Farmaci Cardiaci: Insufficienza Cardiaca e Angina Pectoris

FARMACI CARDIACI

Le patologie cardiovascolari, di cui l'insufficienza cardiaca, le varie forme di aritmia, l'angina pectoris e l'ipertensione costituiscono le più comuni, sono la principale causa di mortalità nei paesi industrializzati. Fumo, obesità e stress, riconducibili ad uno stile di vita errato, rappresentano rilevanti fattori di rischio, ma anche stati patologici come diabete, alterazioni del bilancio lipidico e dell'attività tiroidea possono contribuire alla loro insorgenza.

Tipologie di farmaci cardiaci

D MUSCOLO CARDIACO; Agiscono direttamente sulle attività del miocardio

• Inotropi positivi-> sono in grado di determinare un'attività contrattile da parte del miocardio (es. glicosidi cardiaci) -DTLA FORZA DI CONTRAZIONE
• Antiaritmici -D REGOLARIZA IL RITMO DEL CUORE
• Farmaci del sistema nervoso autonomo - Agiscono indirettamente sulle attività del miocardio avano in cardiaco A
• Nitrati (antianginosi) -OPRESSIONE
• Diuretici ed ACE-inibitori (utilizzati nell'insufficienza cardiaca) Agiscono sia direttamente sia indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale -
• Calcio-antagonisti

La regolazione fisiologica del sistema cardiovascolare è molto complessa e dipende da fattori neuronali, umorali e strutturali. Inoltre, la contrattilità cardiaca stessa si verifica con un meccanismo automatico atipico rispetto alla contrazione di altri organi, e la maggior parte dei farmaci cardiaci agisce sugli eventi elettrofisiologici alla base dell'accoppiamento eccitazione-contrazione del cuore.

Potenziale di riposo della cellula cardiaca

mv RIPRISTINARE IL CORRETTO GRADIENTE -25 -50 -75 Il potenziale di riposo di una cellula cardiaca è di circa -90 mV ed è conservato grazie ad un SODIO POTASSIO sistema ATPasico di trasporto attivo che 1 2 Contrazione mantiene una concentrazione extracellulare di 0 ioni sodio più alta rispetto a quella intracellulare Plateau di ioni potassio. In seguito a eccitazione, i canali del Nat si aprono e il suo ingress nella cellula 0 determina una rapida depolarizzazione con AUMENTO 3 positivizzazione del potenziale fino a circa +30 Depolarizzazione POTENTIALE Ripolarizzazione AUMENTO mV-> fase 0. A questa fase segue un inizio di ripolarizzazione con l'apertura di canali del potassio e fuoriuscita di K+-> fase 1, che però è 4 Periodo refrattario accompagnata dall'apertura di canali voltaggio- DOPO L'ECCITAZIONE dipendenti del calcio che consentono l'ingresso di piccole quantità di Ca2+ (calcio trigger). Questo a Tempo sua volta determina l'attivazione dei recettori Interno INa Ca K* rianodinici sul reticolo sarcoplasmatico (RS) e la Na+/K+-ATPasi liberazione di più ingenti quantità di Ca2+. In questa fase il potenziale rimane quindi pressochè costante (fase 2 di plateau, a cui corrisponde Esterno Na+ Ca2+ K· Na+ l'evento contrattile, tipica della cellula cardiaca), perché la fuoriuscita di K+ è controbilanciata dall'aumento della concentrazione di Ca2+ e in questa fase si verifica l'accoppiamento eccitazione-contrazione, grazie al legame dello ione calcio alla troponina C e alla conseguente attivazione di actina e miosina. Una volta terminato l'evento contrattile, il Ca2+ viene richiamato nel RS e in parte riportato all'esterno da uno scambiatore Na+/Ca2+ (NCX), mentre il K+ continua ad uscire dalla cellula e riprende la ripolarizzaizone-> fase 3. Il cuore si rilassa, il potenziale torna ai valori iniziali, mentre il corretto gradiente di concentrazione Na+/K+ viene ripristinato grazie alla pompa Na+/K+-ATPasi:> fase 4, periodo refrattario.

Farmaci per l'insufficienza cardiaca

Insufficienza cardiaca

L'insufficienza cardiaca (o scompenso cardiaco congestizio) è legata ad un'attività contrattile insufficiente per le esigenze metaboliche dell'organismo. Questo determina riduzione della gittata cardiaca, permanenza di sangue nei ventricoli ad ogni contrazione, con conseguente congestione (da cui il termine "congestizio"), allungamento delle fibrocellule per compensare l'aumento di volume, dilatazione del cuore e ipertrofia.

> Incapacità del cuore di pompare sangue in quantità adeguata, a causa di qualche disfunzione a carico del cuore stesso.

Le condizioni che determinano o contribuiscono all'instaurarsi si insufficienza cardiaca sono:

• Sovraccarico di volume
• Ipertensione
• Cardiomiopatie

Poiché esiste un sistema di regolazione atto a mantenere costante la pressione sanguigna, l'organismo risponde alla caduta della portata circolatoria per attivazione dei pressocettori aortici, determinando tachicardia, aumento del tono venoso e delle resistenze periferiche. Si attiva anche il sistema renina-angiotensina-aldosterone con maggiore ritenzione di sodio e acqua e conseguente edema, in particolare a carico del polmone (con dispnea), e degli arti inferiori, dove il sangue tende a ristagnare. Si osserva anche una riduzione del flusso ematico e della pressione renale con conseguente insufficienza renale.

> Si tratta di una serie di fenomeni a cascata che possono avere anche esito letale.

Sintomi e segni dell'insufficienza cardiaca

Quindi, i sintomi e segni dell'insufficienza cardiaca sono: Congestione venosa / Ingrossamento del cuore V Edemi periferici

Trattamento dell'insufficienza cardiaca

Il trattamento prevede:

• Stimolazione della contrattilità del miocardio-> INOTROPI POSITIVI
• Riduzione delle resistenze vascolari-> VASODILATATORI
• Riduzione del volume di sangue in circolo-> DIURETICI

1 L'ABBIAMO VISTA LOTE SULFAMILAMIDE NELL'EQUIVALENTE ADANELLO FARMACO ANTIBATTERICO SCOPERTO COME HIT CON SCREENING A TAPPETO HON (con un Tappeto di bersagli) S O-N DI MAZ INE O-N C S N H3C S N ZI N N CH3 CH3 CH3 Sulfathiazole com ETAIC50 = 69 UM quokone MODIFICA DI EQUIVALENZA ADAMELLO Sulfisoxazole ETA/C50 = 0.78 µM ELIMINO ATTIVITÀ ANTIBATTERICO 3BMS-182874 ETA/C50 = 0.15 µM ENDOTELINA A -D O Z H3C O H3C CH3 HN O-N con 7 bersagli S - CH3 6 ZI H Esaltare CH CH3 l'attività nuove eliminando la vecchia 4 BMS-193884 ETAK = 1.4 nM 5 BMS-207940 ETAKI = 0.010 nM 2 5BMS-207940 è una molecola molto importante nella insufficienza cardiaca congestizia.

Approccio congiuntivo e attività antibatterica

+ APPROCCIO CONGIUNTIVO ANTAGONISTA ENDOTELINA A CONGESTIONE CARDIACO APPROCCIO SOJA L'ATTIVITÀ ANTIBATTERICA VIEME ELIMINATA CON ASSENTE 0 CH3 CH3 10 FASCE valore da calle studitto H2N N VISTA CON APPROCCIO SOSA (Testando una serie di sostanze O-N O CH3MECCANISMO COMOTROPO + -D INT DI (Ca"] (vedi 2) 1 DELLA SENSIBILITÀ DI TROPONIMA C (pag successive) Una delle strategie per ottenere nuove molecole è anche quello di fare riferimento all'approccio SOSA-> ci aiuta a scoprire nuove molecole da vecchi bersagli, cioè da cose già note.

Sviluppo di BMS-207940

5BMS-207940 come si pone nei confronti delle altre molecole? Cioè, come sono riuscito ad ottenere questa molecola a partire dalle altre? 1-sulfatiazolo e 2-sulfisossazolo infatti sono antibatterici, avevano cioè un'altra natura. Da qui però possiamo partire per arrivare dove abbiamo bisogno di arrivare noi. Allora questo ci serve per ricordare come un'importante molecola che viene utilizzata per l'insufficienza cardiaca congestizia ha preso origine da molecole che venivano utilizzate per altri motivi (antibatterici), e questo è stato possibile perché c'è stata la possibilità di testare su un ventaglio molto molto ampio di bersagli biologici appunto queste molecole.

Allora è venuto fuori che per questo recettore ETA (endotelina del sottotipo A, coinvolto nella sindrome dell'insufficienza cardiaca congestizia), queste molecole che avevano attività antibatterica, si è visto che avevano anche un minimo di attività nei confronti appunto di questo nuovo bersaglio biologico.

> Cosa è stato fatto? È stato fatto qualcosa che va nella direzione della ricerca del nuovo farmacoforo, cioè il farmacoforo rispetto al nuovo bersaglio biologico.

Sono andato a modificare un po' alla volta le componenti strutturali della molecola di partenza, in modo tale da capire quali fossero le componenti strutturali di partenza (iniziali) fondamentali dalle quali non potevo prescindere, per arrivare alla fine ad avere una molecola attiva molto più di prima, e selettiva senza l'attività antibatterica di partenza su questo nuovo bersaglio.

> C'è una porzione solfonammidica che rimane costante; c'è un anello pirinico che rimane costante (oppure a volte è fuso con un altro); rimane costante anche la porzione isossazolica.

Glicosidi cardiaci

La classe di farmaci utilizzata per aumentare la contrattilità cardiaca (effetto inotropo positivo) è quella dei glicosidi cardiaci (composti di origine naturale conosciuti e utilizzati fin dal 1500 a.C.). FA VENIRE IN MENTE LO ZUCCHERO. GLUCOSIDE -D SOLO SEC'È DI MEZO IL GLUCOSIO GLICOSIDE

Glicosidi cardiaci: origine e struttura

1.1 Glicosidi cardiaci (MUGHETTO, SCILLA, OLEANDROTA SOSTANZE ORIGINE MISTURALE

• WILLIAM WITHERING PRIMO SPUNTO DELLA DIGITALE porzione non zuccherina (alcolica) chiamata genina o aglicone e da una catena zuccherina, legati da un legame 1,43- da cui glicosidico (dico ß perché è importante l'orientamento spaziale). Trarre рито х glicosidi)

CH3 CH3 CH2 C D CH C D A B OH A B I HO H H CH3 CH3 CH3 HO H H Glicosidi cardiaci Ormoni steroidei La genina presenta una struttura steroidea caratterizzata da una giunzione cis tra i cicli A e B, trans tra B e C e cis tra C e D, che conferisce alla struttura una conformazione ad U caratteristica e molto diversa da quella, per esempio, degli ormoni steroidei, che sono invece anellati trans. Sono poi presenti due metili angolari su C10 e C13 e due ossidrili, ai C3 e C14, tutti in configurazione B. [Differenza strutturale tra steroide anellato cis-trans-cis (glicoside) e trans-trans-trans (ormone)] DANALISI STRUTTURALE B=CUMED PIENO AMELLORA 15 TERNI ANELLI 3 ZUCCHERO COM 1,4 B-GLICOS 22 STERMIN ANELLO LATTONICA 2/BINSATURO 24 0 23 21 .20 22 CH3 17 CH3 CH3 H HO 0 H OH STEREOIDEO HOW 0 H OH VEG GENIMA O AQUICONE LAMELLO ZUCCHERO Proscillaridina A (bufadienolide) ANIMALE AMELIO diB-Y-5 INSATURA OH OH H CH H HO HỌC o 0 H (OH 'o' H.C" O O H H H OH STEREOIDED Digitossina (cardenolide) 0 21 20 CH3 VA 23 C SCRIVELA POESIA §1 glicosidi (o eterosidi) cardiaci sono farmaci di origine prevalentemente vegetale, chimicamente costituiti da una DIGITALE CURATIVO + GIOVANNI PASCOLI QUADROVAN GOGH dopo-D 3) AZIONI CHE FAVORISCONO LEGAME ACTIVA E MIOSINA