Studi sperimentali e revisioni della letteratura, Università Kore

Studi Sperimentali e Revisioni della Letteratura

Giorgio Bertolazzi, Ph.D. Ricercatore dell'Universita degli Studi di Enna Kore SITAS H ***** INA NAE LIBERA UNIVERSITA KORE ENNA RVM .... T UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ENNA "KORE" Giorgio BertolazziStudi Medici

Fasi delle sperimentazioni cliniche

• Studi preclinici: ricerca di base e creazione del farmaco
• Fase I: Sicurezza e dosaggio
• Fase II: Verifica di efficacia
• Fase III: Confronto con il gruppo di controllo
• Fase IV: Farmacovigilanza nella popolazione generale

CLINICAL TRIAL PRECLINICAL PHASE I PHASE II PHASE III experimental group control group O 3 - 6 years $ 0.5 - 1 B 3 - 10 years $ 1.5-2 B PHASE IV Population 1 - 2 years $ 100 -300 M Giorgio BertolazziStudi Medici

Studi sperimentali preclinici

Studi preclinici

Gli studi preclinici sono esperimenti condotti in laboratorio che precedono la sperimentazione sull'uomo. Questi studi sono necessari per passare dalle ipotesi di ricerca alla fase di sperimentazione clinica sui pazienti. Obiettivi: - Ricerca di base su ipotesi biologiche; - Individuazione delle basi molecolari dei farmaci; - Studiare la farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione); - Comprensione dei meccanismi di azione, della tossicità e i potenziali effetti di un intervento terapeutico; - Valutare la sicurezza e la possibile efficacia di nuovi trattamenti; - Generare dati per supportare la richiesta di autorizzazione dello svolgimento studi clinici presso le autorità regolatorie.

• Studi in vitro: Svolti su cellule isolate e tessuti per valutare l'attività biologica e la tossicità a livello cellulare.
• Studi in vivo: Condotti su modelli animali per studiare effetti sistemici, tossicità e farmacocinetica. Giorgio BertolazziStudi Medici

Pianificazione degli esperimenti per controllare l'effetto batch

Studi sperimentali preclinici

L'effetto batch (effetto macchina) è quella parte di variabilità dei dati che non dipende da fattori biologici, ma piuttosto da variazioni prodotte da processi tecnici, condizioni sperimentali e strumentazioni tramite le quali i campioni sono stati processati. Consideriamo una macchina che può processare un massimo di 10 campioni biologici. Pianificazione errata: - Run 1: 10 campioni di controllo - Run 2: 10 campioni tumorali Pianificazione bilanciata: - Run 1: 5 campioni di controllo 5 campioni tumorali - Run 2: 5 campioni di controllo 5 campioni tumorali 0 Control sample Tumor sample Batch: 1 Batch: 2 O C nel grafico, la distanza tra campioni indica il livello di dissimilarità tra essi Principal Component 2 Principal Component 1 Giorgio BertolazziStudi Medici

Studi sperimentali - fase I

Studi di fase I

Gli studi di fase I valutano la sicurezza e la tollerabilità di un farmaco. Lo studio di fase I consiste nell'analisi farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione del farmaco) e farmacodinamica (effetti biologici sull'uomo). Partecipanti: Piccolo numero di volontari sani (20-100). Nel caso in cui il farmaco è troppo tossico per le persone sane, lo studio coinvolge pazienti con la malattia target. Obiettivi: - Valutazione degli effetti collaterali; - Stabilire la modalità di somministrazione; - Individuazione della dose massima tollerata. Farmaco Somministrazione e assorbimento Metabolismo Fegato Distribuzione Trasportatori Escrezione Giorgio BertolazziStudi Medici

Studi sperimentali - fase II

Studi di fase II

Gli studi di fase II valutano dell'efficacia del farmaco sui pazienti malati. Partecipanti: 100-300 pazienti con la malattia target. Obiettivi: - Valutazione dell'efficacia; - Determinazione della dose ottimale; - Monitoraggio di effetti collaterali meno comuni; - Raccolta di ulteriori dati sulla sicurezza del farmaco. + + + 366 Giorgio BertolazziStudi Medici

Studi sperimentali - fase III

Studi di fase III - trial di efficacia

Gli studi di fase III sono volti a confermare dell'efficacia del farmaco e mostrarne i vantaggi rispetto al trattamento standard. Partecipanti: Ampio gruppo di pazienti (1.000-3.000 o più) Obiettivi: - Confermare l'efficacia - Monitorare gli eventi avversi su gruppi ampi - Mostrare i vantaggi del nuovo farmaco - Raccolta di dati sufficienti per l'approvazione regolatoria. Caratteristiche: 1. Valutazione dell'efficacia 2. Presenza di un gruppo di controllo 3. Randomizzazione nella somministrazione del farmaco 4. Valutazione in cieco Giorgio BertolazziStudi Medici

Il primo trial di efficacia: l'esperimento di James Lind

Studi sperimentali - fase III

L'esperimento di James Lind (1747) è considerato uno dei primi esempi di studio clinico con gruppi di controllo. Lind, medico della Marina Britannica, voleva scoprire come curare lo scorbuto, una malattia debilitante comune tra i marinai. Metodo: Lind selezionò 12 marinai affetti da scorbuto, suddividendoli in sei gruppi di due persone ciascuno. A ciascun gruppo fu somministrato un trattamento diverso: - Sidro - Aceto - Acido solforico diluito - Acqua di mare - Miscela di aglio, senape e radice di rafano - Arance e limoni Risultati: il gruppo che ricevette aran- ce e limoni mostrò un netto miglio- ramento in pochi giorni, dimostrando che la malattia poteva essere trattata con l'assunzione di agrumi (grazie al- l'effetto della vitamina C, ai tempi non ancora nota). Giorgio BertolazziStudi Medici

Studi di fase III - trial di efficacia

Studi sperimentali - fase III

La presenza di un gruppo di controllo permette di confrontare gli effetti del nuovo farmaco con gli effetti della terapia di riferimento, così da valutarne l'efficacia. Tipi di studi: - Studi di superiorità: mostrano la migliore efficacia del farmaco rispetto al trattamento standard. - Studi di equivalenza: mostrano una parità di efficacia del farmaco rispetto al trattamento standard. trattamento sperimentale Gruppo dei trattati Pazienti Gruppo di controllo trattamento standard o placebo Giorgio BertolazziStudi Medici

Perché i risultati degli studi osservazionali differiscono da quelli clinici?

Studi sperimentali - fase III

Gli studi osservazionali spesso forniscono dei risultati incoerenti con gli studi clinici randomizzati. Per esempio, più studi osserva- zionali avevano dimostrato che la vitamina E fosse un fat- tore di protezione del rischio cardiovascolare. Ma questa associazione non è mai stata dimostrata tramite uno studio clinico. Possibili variabili confondenti: livello di istruzione, dieta, abitu- dine al fumo, obesità RCT Eidelman et al. Stampfer at al. Rimm at al. 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Relative Risk Giorgio BertolazziStudi Medici

Randomizzazione negli studi clinici

Studi sperimentali - fase III

La randomizzazione è un processo utilizzato negli studi clinici per assegnare i partecipanti ai gruppi di trattamento in modo casuale. Questo processo elimina la possibilità che l'assegnazione sia influenzata da fattori soggettivi, garantendo che ogni partecipante abbia la stessa probabilità di essere assegnato a ciascun gruppo. Vantaggi della randomizzazione: - Creazione di gruppi comparabili e bilanciati rispetto alle caratteristiche dei pazienti = eliminazione dell'effetto dei fattori confondenti; - Riduzione del rischio di bias di selezione; - Garantisce l'imparzialità dello studio. trattamento sperimentale Gruppo dei trattati Randomizzazione Pazienti trattamento standard o placebo Gruppo di controllo Giorgio BertolazziStudi Medici

Distorsione causata dai volontari ed effetto placebo

Studi sperimentali - fase III

La distorsione dai volontari è un bias di selezione che si verifica quando le persone che scelgono volontariamente di partecipare a uno studio differiscono sistematicamente dalla popolazione generale. Per esempio, i volontari potrebbero avere una maggiore gravità della malattia che li spinge a sottoporsi a un trattamento sperimentale. L'effetto placebo è un fenomeno psicologico per il quale i pazienti sperimentano miglioramenti nei sintomi, non a causa di un trattamento attivo, ma a causa della suggestione prodotta dall'essere stati trattati. Un placebo è un trattamento privo di principi attivi che viene somministrato al gruppo di controllo nel caso in cui non esista un trattamento standard, così da evi- tare uno distorsione prodotta dall'assenza dell'effetto placebo. PL Prescription Meddi Inscription Medical Prescription Medical PLACEBO PLACEBO KEONE TABLET BY QTH EVERY DAY TAKE ONE TABLET BY MOUTH EVERY DAY Date Filed: 12 Date Filed PLACEBO TAKE ONE TABLET E MOUTH EVERY DAY Giorgio BertolazziStudi Medici

Bias di valutazione e procedure in cieco

Studi sperimentali - fase III

Il bias di valutazione consiste in una distorta lettura dei risultati dello studio da parte del ricercatore. Difatti, il ricercatore può essere influenzato dalle proprie aspettative o ipotesi soggettive sul trattamento La procedura in cieco (blinding) è una tecnica utilizzata per ridurre il rischio di bias. Questa procedura prevede che alcune o tutte le persone coinvolte nello studio non siano a conoscenza di specifiche informazioni.

• Cieco singolo: Solo i partecipanti non sanno se stanno ricevendo il trattamento attivo o il placebo. Effetto: Riduce rischio di bias dovuto alle aspettative dei partecipanti.
• Doppio cieco: Ne i partecipanti ne i medici sanno quale trattamento viene somministrato. Effetto: Riduce il rischio di bias derivante dai partecipanti e dal medico.
• Triplo cieco: Oltre a partecipanti e medici, anche chi valuta i risultati non sa quale trattamento è stato somministrato a ciascun gruppo. Effetto: Elimina il rischio di bias di valutazione. Giorgio BertolazziStudi Medici

Fenomeno di regressione verso la media

Studi sperimentali - fase III

Il fenomeno di regressione verso la media è un principio statistico che si verifica quando un'unità che produce una misurazione estrema (molto alta o molto bassa) tende, in successive misurazioni, ad avvicinarsi alla media della popolazione. Questo accade per effetto della variabilità casuale intrinseca nel fenomeno. In uno studio clinico nel qua- le i due gruppi in esame sono sbilanciati rispetto alla gra- vità della malattia (uno dei due gruppi contiene pazien- ti più gravi), il miglioramento osservato a seguito del trat- tamento può essere in parte dovuto alla regressione verso la media, non all'efficacia del trattamento. 3 5 8 8 5 6 22 11 Genitori Figli adulti 6 Genitori Nel 1886, Francis Galton mostrò che i figli di genitori molto alti tendevano ad essere più bassi dei genitori, mentre i figli di genitori molto bassi tendevano ad essere più alti. Giorgio Bertolazzi