Farmacologia: disturbi del tratto urinario e ipertrofia prostatica benigna

FARMACOLOGIA LEZIONE 1 22/03/2024

Prof. Simone Pletto

I sintomi del basso tratto urinario sono divisi in LUTS FEMMINILI e LUTS MASCHILI. Per tantissimi anni si è parlato di sintomatologia urinaria prostatica e non c'erano ulteriori suddivisioni. Nell'ultimo decennio si è iniziato a caratterizzare i LUTS (=sintomi urinari) non solo per i sintomi, ma anche per genere.

IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA E LUTS MASCHILI

I farmaci utilizzati sono:

1. Alfa litici
2. Antimuscarinici
3. B3 agonisti
4. 5PDEi (Inibitore delle 5fosfodiesterasi)
5. 5ARI (inibitore della 5-alfa-reduttasi)
6. Combinazioni farmacologiche
7. Fitoterapia > estremamente diffusi e richiesti dai pazienti

MECCANISMO D'AZIONE

CLASSE DI FARMACI

AZIONE SUI RECETTORI NEUROTRASMETTITORI VESCICO-PROSTATICI AZIONE ORMONALE VASODILATATORI MULTIPLI

Alfa litici

Anticolinergici B3 agonisti Inibitori 5AR Inibitori PDE5 ? Fitoterapia Combinazioni

L'ipertrofia prostatica è un accrescimento della ghiandola in varie conformazioni, come: verso l'esterno (meno invadente per il pz), verso il centro ovvero l'uretra (dà più sintomi urinari). Avere una prostata grande dopo i 50 anni è una situazione para-fisiologica dovuta a molti fattori (elencati sotto), ma non tutte le persone con un accrescimento prostatico hanno sintomi urinari. La patogensi può essere dovuta a:

• Fattori ereditari,
• età,
• processi infiammatori-immunitari,
• controllo ormonale,
• alterzione proliferazione cellulare
• fattori di crescita
• innervazione adrenergica della prostata

N.B. il prof ha detto che la slide sotto è importantissima 1LUTS

DISTURBI MINZIONALI: lower urinary tract symptoms

Fase di Riempimento (Sintomi Irritativi)

Urgenza Nocturia Frequenza Incontinenza

Fase di svuotamento (Sintomi ostruttivi)

Mitto urinario debole Getto a spruzzo Flusso intermittente Esitazione minzionale Necessità di spingere con il basso ventre durante la minzione

Fase post-minzionale

Sensazione di mancato svuotamento Sgocciolamento post-minzionale Gocciolamento terminale

Il ciclo minzionale è costituito da 3 fasi: riempimento, svuotamento e post-minzionale, in queste 3 fasi nella normalità non ci devono essere sintomi. I farmaci utilizzati sono differenti per le 3 fasi. Perché si presentano questi sintomi? Solitamente sono dovuti a due componenti: statica e dinamica.

Le due componenti della BPO

Componente Statica

Normale Iperplasia Incremento della massa prostatica

Componente Dinamica

Incremento del tono muscolare

La componente statica è derivata dall'ingrandimento della ghiandola: il flusso urinario è impedito dalla ghiandola stessa.

La componente dinamica può essere dovuta ad una "contrattura" sia del collo vescicale che della capsula prostatica con incremento del tono del pavimento pelvico che peggiora i sintomi.

Questa suddivisione denota un differente trattamento: esistono farmaci differenti per le due componenti.

I FARMACI ALFA LITICI E 5ARI (inibitori delle 5 alfa reduttasi)

Sono i farmaci più conosciuti e più utilizzati in urologia, ogni paziente con ipertrofia prostatica in alcune fasi ha utilizzato almeno uno di questi due prodotti. I farmaci alfa litici terminano in nomenclatura quasi tutti con "sina". Attualmente quelli più utilizzati in commercio sono:

• alfuzosina
• doxazosina
• tamsulosina
• terazosina
• silodosina

il ruolo dell'alfa-litico è di agire sui recettori presenti sul collo vescicale (recettori alfa1) che attraverso l'acetilcolina provocano una contrazione del collo vescicale. I recettori alfa sono iper rappresentati nella capsula prostatica, nei pazienti con ipertrofia prostatica questi recettori sono 2iper-espressi e quindi ci sarà un iper-attivazione dei recettori alfa. Ne consegue una contrazione del collo vescicale e un blocco dell'uretra per una contrazione capsulare della ghiandola. Il ruolo del farmaco è di bloccare l'attivazione dei recettori per l'acetilcolina ottenendo così un rilassamento. Riassumendo gli alfa 1-adrenergici agiscono non solo direttamente sulla prostata ma anche sul collo vescicale e sull'uretra attraverso le due componenti statica e dinamica. Dinamicamente riducendo la contrattura capsulare, ma anche staticamente perché il rilassamento del collo porta ad uno spostamento laterale della ghiandola e quindi ad un'apertura dell'uretra (soprattutto della zona chiamata uretra membranosa).

[testo Slide] Perciò gli alfa bloccanti portano a:

• blocco dei recettori alfa1-adrenergici della prostata, uretra e vescica
• rilassamento della muscolatura liscia con conseguenete miglioramento del flusso-urinario
• possibili meccanismi oltre il rilassamento della muscolatura liscia possono contribuire a ridurre la sintomatologia

a 1-receptors Recettori adrenergici « Ruolo fondamentale · @IA adrenergici A ₿ adrenergici · @padrenergici Innervazione vescico prostatica

• i recettori alfa sono quelli verdi e sono più rappresentati sul collo vesciale.

I farmaci Inibitori della 5alfa-reduttasi hanno invece un ruolo principalmente di tipo statico. Quelli più utilizzati attualmente sono:

• dutasteride
• finasteride

Il loro compito è quello di ridurre i livelli di diidrotestosterone che fa da carburante alla crescita della ghiandola e quindi progressivamente ci sarà una riduzione del volume della ghiandola (in un tempo di utilizzo dei farmaci che va dai 6 mesi ai 4 anni).

[slide] Ruolo dei 5ARIs

• diminuzione della sintesi di diidrotestosterone
• riduzione dello stimolo adrenergico causa crescita della prostata
• riduzione dell'ostruzione del flusso urinario dovuto alla riduzione del volume della prostata 3Effetti clinici e collaterali degli ALFA LITICI

Effetti clinici e collaterali degli ALFA LITICI

Farmaco

Terazosina Doxazosina Alfuzosina Tamsulosina Silodosina

Nome commerciale

Teraprost Unoprost Urodie Benur Cardura Xatral Mittoval Omnic Pradif Urorec Silodyx

Dosaggio

1 cpr al giorno (5 mg) 1 cpr al giorno (4 mg) 1 cpr al giorno (10 mg) 1 cpr al giorno (0.4 mg) 1 cpr al giorno (8 mg)

Ogni farmaco in termini di farmacocinetica e farmacodinamica ha la stessa valenza, però cambiano gli effetti collaterali.

Gli effetti clinici sono:

• miglioramento sintomi soggettivi-IPSS. Soggettivo non è solo il paziente che ci dice che sta meglio, ma il sintomo soggettivo deve essere validato attraverso dei questionari. Il più utilizzato è International Prostate Symptom Score (IPSS) che presenta un punteggio suddiviso in sintomi lievi- moderati-severi. Si è visto che in pazienti con sintomi da moderati a severi, attraverso l'utilizzo di alfa litici, passano ad un IPSS con sintomi lievi o nulli.

Alfa-blockers: LUTS improvement

0 *p<0.001-vs-baseie -1 -3 IPSS -4 -32% vs basale * -5 * -6 * -7 Basal (n=2.777) M3 (n=2.662) M6 (n=2.385) M9 (n=1.575) M12 (n=2.055) Visite

• miglioramento sintomi oggettivi- Qmax > i pazienti vengono valutati poi tramite l'uro- flussimetria e attraverso gli alfa litici i sintomi migliorano di circa un 30% nel flusso urinario. Grafico >Dal basale si passa a sintomi molto elevati ad una riduzione del 30%
• Elevata tollerabilità (max per la tamsulosina) N.B. questo punto era scritto nella slide ma poi il prof sembra smentire nelle spiegazioni successive)

Però la tollerabilità del farmaco da parte dei pazienti è abbastanza scarsa. Gli effetti collaterali possono essere nausea, vomito etc, ma quelli più invalidanti riguardano la sfera sessuale e per questo vengono abbandonati dai pazienti. Gli effetti collaterali da sapere sono:

• Eiaculazione retrograda > il pz ha un orgasmo bloccato o ridotto /rallentato. Retrogrado vuol dire che il liquido seminale passerà in vescica prima di essere eliminato. Questo avviene perché il collo vescicale si apre, non c'è più pressione e di conseguenza il liquido seminale torna indietro.
• Ipotensione ortostatica > principalmente di notte per la nicturia
• IFIS -> condizione oculistica che riguarda i pazienti che devono essere operati di cataratta. Prima dell'intervento i pazienti devono interrompere la terapia alfalitica perché possono avere un'alterazione dell'iride detta "Iride a bandiera"
• Astenia e/o vertigini

4 Miglioramento della qualità di vita - non sono curativi

Come capire quali farmaci prescrivere?

• alfuzosina > viene riservata per i pazienti giovani perché ha una buona attività alfalitca, ma ha pochi effetti collaterali sulla sessualità
• tamsulosina e silodosina > sono molto selettivi e danno più sintomi sessuali; perciò, vengono prescritti nei pazienti più anziani

Linee guida europee per l'utilizzo di alfalitici

FARMACI PER LUTS

Alfa litici Practical considerations: Alpha1-blockers are often considered the first-line drug treatment of male LUTS because of their rapid onset of action, good efficacy, and low rate and severity of adverse events.| Ophthalmologists should be informed about a,-blocker use prior to cataract surgery. Recommendation LE GR Alpha1-blockers can be offered to men with moderate-to-severe LUTS. 1a A

Gli alfalitici hanno un livello di evidenza 1A e un grado di raccomandazione A. Perciò il massimo per quanto riguarda le evidenze scientifiche come prima linea di trattamento nei pazienti con sintomi del basso tratto urinario nel sesso maschile.

Farmaci 5ARI

FARMACI PER LUTS

5ARI Mechanism of action: Androgen effects on the prostate are mediated by dihydrotestosterone (DHT). which is converted from testosterone by the enzyme 5a-reductase, a nuclear-bound steroid enzyme [148]. Two isoforms of this enzyme exist: 5a-reductase type 1, with minor expression and activity in the prostate but predominant activity in extraprostatic tissues, such as skin and liver . 5d- reductase type 2, with predominant expression and activity in the prostate. Two 5a-reductase inhibitors (5-ARIs) are available for clinical use: dutasteride and finasteride.

Come detto prima, sono degli enzimi che hanno il ruolo di andare a disattivare l'diidrotestosterone. È stato scoperto che inibendo l'enzima la ghiandola prostatica non ha nutrimento enzimatico e quindi si riduce di dimensione. Esistono 2 tipi di 5ARI:

• reduttasi di tipo 1 > poco espresse a livello prostatico
• reduttasi di tipo 2 -> quelle più espresse e sui quali i farmaci agiscono prevalentemente

I due principi attivi più utilizzati sono la dutasteride e la finasteride. Gli effetti collaterali più frequenti, agendo a livello ormonale, sono:

• carenza della libido
• deficit erettile 1su 9 pazienti
• ipoposia >riduzione del volume del liquido seminale e quindi minor piacere sessuale (più comune)
• ginecomastia > la riduzione del diidrotestosterone porta ad un aumento degli estrogeni che a sua volta causa un ingrandimento e una dolenzia delle mammelle. Questo sintomo non va sottovalutato perché la ginecomastia è uno dei motivi per cui la terapia va sospesa. 5