Farmacologia dell'apparato digerente: ulcera, reflusso e misoprostolo

SISTEMA SANITARIO REGIONALE ASL ROMA 6

TOR VERGATA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA Corso di Farmacologia AA 2024/2025 Dott. Ivan Fantini Dirigente Farmacista - UOS Galenica Oncologica UOC Farmaceutica Ospedaliera ASL ROMA 6

FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE

• Ulcera
• Reflusso
• Vomito
• Diarrea
• Stipsi

FARMACI ANTIULCERA

• L'ulcera peptica è una patologia che deriva dallo squilibrio tra fattori aggressivi (HCI, pepsina) e l'azione difensiva della mucosa gastrointestinale (PGE2 e PGI2).
• Eziologia: fattori genetici, alimentari, umorali, assunzioni di farmaci (FANS), infezione di Helicobater pylori.
• La secrezione di acido gastrico (HCI) avviene all'interno delle cellule parietali dello stomaco sotto il controllo di 3 mediatori principali: acetilcolina, gastrina e istamina.
• Lo stimolo è mediato dall'interazione tramite recettori specifici: muscarinici M, gastrinici e istaminergici H2, rispettivamente.
• Queste interazioni promuovono il passaggio di ioni H+ nel lume gastrico, tramite attivazione dell'enzima H+/K+-ATPasi.

CLASSI DI FARMACI ANTIULCERA

• INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (PPI)
• BLOCCANTI DEI RECETTORI H2 DELL'ISTAMINA
• ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
• FARMACI ANTIACIDI

POMPA PROTONICA

• La CO2 prodotta dal metabolismo delle cellule parietali viene rapidamente convertita in acido carbonico (H2CO3) tramite l'enzima anidrasi carbonica (AC).
• L' H2CO3 si dissocia in ioni bicarbonato HCO3 che passano nel sangue, e ioni H+ che passano nel lume gastrico.
• L'efflusso di ioni CI- avviene attraverso un canale ionico distinto, ed è accompagnato da quello di ioni K+, che vengono poi riportati all'interno della cellula dalla pompa H+/K+-ATPasi. Lume dello stomaco AC I H+ H,O CO. N K HOO K+ HCO CF CI Capillare sanguigno C Celula ossintica Liquido interstiziale

ACETILCOLINA, GASTRINA, ISTAMINA E CELLULA PARIETALE

CI- CI- -> CI- ->CI- C A K+ K+ HCO3 HCO3 P 1 H2CO3 H+ H+ POMPA PROTONICA H+/K+-ATPasi PLASMA Carbonic anhydrase LUMEN CO2 H2O PARIETAL CELL

CELLULA PARIETALE E FARMACI

Recettori acetilcolina K + POMPA ATPasi H + Recettori gastrina K + Recettori istamina Antiacidi PPI Bloccanti H2 PPI = bloccano con legame irreversibile la pompa H+/K+/ATPasi Antiacidi = neutralizzano l'acido cloridrico nello stomaco Bloccanti H2 = bloccano i recettori H2 di istamina sulla cellula parietale

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (PPI)

• Sono gli agenti più comunemente impiegati e con i migliori risultati terapeutici, insieme con gli antistaminici H2. Omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, esomeprazolo
• Si comportano da inibitori irreversibili della pompa H/K-ATPasi, dopo attivazione della molecola nell'ambiente acido dello stomaco.
• Entrano nelle cellule parietali dal circolo ematico e si accumulano nei canalicoli secretori, dove vengono rapidamente trasformati dal pH acido presente.
• Sono pertanto considerati tutti profarmaci, poiché richiedono attivazione da parte del mezzo acido dello stomaco.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA: EFFETTI E UTILIZZO

• Hanno un profondo effetto sulla produzione di acido, che viene ridotto dell'80- 95% alle dosi terapeutiche.
• Sono utilizzati per il trattamento di ulcere gastriche e duodenali e per il trattamento dell'esofagite da reflusso, nelle dosi da 20-40mg per tutti i farmaci tranne che per il lansoprazolo 15-30mg.
• Sono formulati per l'uso orale sotto forma di capsule rigide o come compresse gastroresistenti. Sono disponibili anche formulazioni per uso parenterale per pazienti gravemente compromessi, in nutrizione parenterale, in caso di drenaggio con sondino gastrico.
• Causano pochi effetti collaterali: nausea, dolori addominali, costipazione, diarrea.
• Meglio se assunti con i pasti poiché la presenza di cibo intensifica la produzione di acido da parte delle cellule parietali.

CHOLINERGIC NERVE BLOOD VESSEL

MR ‘MC' GR + + ACh Histamine Gastrin AA Atropine H2 antagonists + + NSAIDS H2R Proglumide MR GR + PGE2 + PGR + Misoprostol H+ K+ CI 1 1 1 1 1 1 1 1 1 P ic 1 1 1 1 A H K+ CI- Proton pump inhibitors PARIETAL CELL 1 1

CLASSI DI FARMACI ANTIULCERA (RIPETIZIONE)

• INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (PPI)
• BLOCCANTI DEI RECETTORI H2 DELL'ISTAMINA
• ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
• FARMACI ANTIACIDI

ANTISTAMINICI H2

• La secrezione di istamina da parte delle cellule entero-cromaffini stimola la produzione e il rilascio di HCI; l'istamina liberata attiva i recettori H2, inducendo come conseguenza l'attivazione della pompa protonica H/K-ATPasi. Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina
• Sono meno potenti dei PPI, riescono a ridurre la secrezione acida per circa il 70%.
• Hanno effetti più profondi sulla secrezione acida basale, per questo sono particolarmente efficaci nel trattamento della secrezione acida notturna.
• Somministrazione serale, prima di coricarsi.

ANTISTAMINICI H2: EFFETTI COLLATERALI E POTENZA

• La cimetidina è stato il primo ad essere introdotto in terapia, con ottimi risultati nel trattamento dell'ulcera gastrica. Ha però molti effetti collaterali:
• Inibitore del CYP450 -> interazioni farmacocinetiche con molti farmaci, provocando aumento dei loro livelli ematici
• Attività antiandrogena > iperprolattinemia, ginecomastia, impotenza per via dell'inibizione della sintesi del testosterone
• La ranitidina è 10 volte più potente della cimetidina, inibisce solo debolmente il CYP450, pertanto non interferisce col metabolismo di altri farmaci. Non ha effetti antiandrogeni.
• Famotidina, nizatidina e roxatidina sono ancora più potenti della ranitidina, non inibiscono il CYP450 e non hanno effetti antiandrogeni.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE E EFFETTI COLLATERALI

Warfarin Diazepam Fenitoina Chinidina Carbamazepina Teofillina Imipramina La concentra- zione sierica aumenta P-450 OuiHIHIH Cimetidina Metaboliti Effetti collaterali Cefalea, capogiro, diarrea, dolore muscolare, confusione- allucinazioni (in anziani), antiandrogeno (ginecomastia-galattorrea riduzione spermatozoi) Ketoconazolo 1 assorbimento

CHOLINERGIC NERVE BLOOD VESSEL (RIPETIZIONE)

MR ‘MC' GR + + ACh Histamine Gastrin AA Atropine H2 antagonists + + NSAIDS H2R Proglumide MR GR PGE2 + PARIETAL CELL + Misoprostol H+ K+ CI- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 P ic 1 1 1 1 1 H+ K+ CI- Proton pump inhibitors + PGR 1

CLASSI DI FARMACI ANTIULCERA (TERZA RIPETIZIONE)

• INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (PPI)
• BLOCCANTI DEI RECETTORI H2 DELL'ISTAMINA
• ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
• FARMACI ANTIACIDI

MISOPROSTOLO

• Le prostaglandine PGE2 e PGI2 sono le principali prostaglandine sintetizzate dalla mucosa gastrica e hanno come effetto quello di ridurre la secrezione di acido gastrico, anche attraverso la stimolazione della secrezione di mucina e bicarbonato.
• Non possono essere utilizzate in terapia tal quali perché inattive, pertanto è stato sintetizzato il misoprostolo, un analogo delle prostaglandine in grado di legarsi e stimolare il recettore delle prostaglandine, con effetto finale di riduzione della produzione di acido gastrico.
• È indicato nella prevenzione e nel trattamento di ulcere gastroduodenali indotte da FANS.
• ADR: nausea, cefalea, diarrea, dolori addominali.

CHOLINERGIC NERVE BLOOD VESSEL (QUARTA RIPETIZIONE)

MR ‘MC' GR + + ACh Histamine Gastrin AA Atropine H2 antagonists + + NSAIDS H2R Proglumide MR GR PGE2 + PGR PARIETAL CELL + Misoprostol H+ K+ CI 1 1 1 1 1 1 1 1 1 P ic 1 1 1 1 1 H+ K+ CI- Proton pump inhibitors + 1 1

CLASSI DI FARMACI ANTIULCERA (QUINTA RIPETIZIONE)

• INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (PPI)
• BLOCCANTI DEI RECETTORI H2 DELL'ISTAMINA
• ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
• FARMACI ANTIACIDI

FARMACI ANTIACIDI

• Sono farmaci utilizzati per neutralizzare l'acidità gastrica e trovano impiego in pratica clinica nel trattamento del reflusso esofageo e in casi di iperacidità e ulcera peptica.
• Non bloccano la secrezione acido ma vanno solamente ad agire localmente sul contenuto gastrico con effetto neutralizzante; il loro effetto è quindi temporaneo e scompare quando la somministrazione viene interrotta. Idrossido di alluminio: AI(OH)3 + 3HCI -> AICI3 + 3H2O (lenta) Idrossido di magnesio: Mg(OH)2 + 2HCI -> MgCl2 + 2H2O (lenta/moderata) Sodio bicarbonato: NaHCO3 + HCI -> NaCl + H2O + CO2 (veloce) Calcio carbonato: CaCO3 + 2HCI -> CaCl2 + H2O + CO2 (veloce)

FARMACI ANTINAUSEA E ANTIEMETICI

• L'emesi (o vomito) è un disturbo caratterizzato dalla espulsione di cibo o succhi gastrici dalla bocca, caratterizzato da una prima fase prodromica, in cui si verificano nausea, tachicardia, sudorazione, e una seconda fase, di eiezione, in cui insorgono conati e il vomito vero e proprio.
• Il vomito può essere un disturbo sporadico, associato a disturbi o irritazioni gastrointestinali, ma può anche essere ricorrente, ad esempio quello associato alla somministrazione di chemioterapici antitumorali o durante la gravidanza.
• È un processo complesso coordinato dal centro del vomito localizzato nel midollo allungato (bulbo), definito Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ).

SISTEMA VESTIBOLARE E CENTRO DEL VOMITO

Vestibular system Central nervous system Cortex Thalamus Hypothalamus Meninges H, receptor? M, receptor Fourth ventricle Chemoreceptor trigger zone (area postrema) Gastrointestinal tract and heart Chemoreceptors D, receptor NK, receptor? (5-HT,receptor) Chemoreceptor trigger zone Vomiting center(nucleus of tractus solitarius) Cranial nerve IX or X - Vomiting center H, receptor M, receptor NK, receptor? (5-HT, receptor) Medulla oblongata Mechanoreceptors Chemoreceptors 5-HT receptor Parasympathetic and motor efferent activity Source: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic & Clinical Pharmacology, Copy11th Edition: http://www.accessmedicine.com Copyright @ The Mcgraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

CLASSI DI FARMACI ANTINAUSEA E ANTIEMETICI

• BLOCCANTI DEI RECETTORI ISTAMINICI H
• BLOCCANTI DEI RECETTORI MUSCARINICI DELL'ACETILCOLINA
• BLOCCANTI DEI RECETTORI 5-HT2 DELLA SEROTONINA
• BLOCCANTI DEI RECETTORI D2 DELLA DOPAMINA
• CORTICOSTEROIDI
• CANNABINOIDI

BLOCCANTI DEI RECETTORI ISTAMINICI H1

Dimenidrinato, prometazina, ciclizina

• Agiscono andando ad antagonizzare i recettori dell'istamina dei nuclei vestibolari e del nucleo motore dorsale del vago; sfruttati per l'emesi da cinetosi.
• Prometazina indicata anche nell'iperemesi gravidica.
• I principali effetti collaterali sono cefalea, inappetenza e sonnolenza. D Dompé capsule' Xamamina 50 mg capsule molli dimenidrinato 6 capsule molli TRAVELGUM TRAVELGUM"