Farmacología de la motilidad intestinal: procinéticos y antieméticos

Motilidad Intestinal: Musculatura y Sistema Nervioso Entérico

Tema 9. Farmacología de la Motilidad intestinal. Procinéticos y antieméticosMOTILIDAD INTESTINAL: MUSCULATURA Y SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO Plexo subseroso - Estrato muscular longitudinal Serosa Plexo mientérico Plexo muscular profundo Estrato muscular circular Plexo submucoso Arteriola Submucosa Mucosa Plexo mucoso Muscularis mucosae Plexo mientérico Capa muscular muscular Plexo submucoso Submucosa Capa muscular longitudinal

OMOTILIDAD INTESTINAL: MUSCULATURA Y SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO Local neurons Motor neuron Ascending interneuron Descending interneuron Motor neuron D2-R nAChR NK-R nAChR NK-R nAChR NK-R nAChR NK-R Dopamine- ACh, SP+ CGRP, ST ACh+ 5-HT 5-HT3K 5-HT/R+ ACh+ ACh, SP+ NO, VIP, PACAP, ATP- Excitatory DAChR NK-R Sensory neuron ICC Smooth muscle cells ICC ENcell 5-HT 3,4R D 5-HT+ Contraction 1 Stretch stimuli Oral Aboral Ryuji Sakakibara, Masahiko Kishi, Emina Ogawa, Fuyuki Tateno, Tomoyuki Uchiyama, Tatsuya Yamamoto, and Tomonori Yamanishi SAGE-Hindawi Access to Research Parkinson's Disease Volume 2011, Inhibitory Smooth muscle cells RelaxationNEUROTRANSMISORES

• ACETILCOLINA: R. Nicotínicos (plexos) R. Muscarínicos (músculo)
• SEROTONINA: Neuronas y células enterocromafines. Inhibe liberacion Ach. 5-HT1. 5-HT3 . 5-HT4
• NORADRENALINA: R. a2 presinápticos (inhibición liberación Ach)
• DOPAMINA: No neuronal; R. D2 (Inhibición liberación Ach )
• SUSTANCIA P: Excitador; R. NK1
• PÉPTIDOS OPIÁCEOS: Contracción músculo circular. Inhibición Liberación Ach (u)
• ÓXIDO NÍTRICO: Relajación musculatura.
• OTROS MEDIADORES: SOMATOSTATINA, COLECISTOKININA, PÉPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO, MOTILINA, BOMBESINAINFLUENCE ON: Motility Secretion Nutrient Delivery Microbial Balance

Eje Intestino-Cerebro

NIFLUENCE ON: NeurotransmitYS Stress/Anxiety Mood Behavior ACETILCOLINA DOPAMINA SEROTONINA GUT - BRAIN AXIS MicrobiotaALTERACIONES TRÁNSITO GASTROINTESTINAL

• Gastroparesia
• Vómitos
• Estreñimiento
• > DiarreaFÁRMACOS PROCINÉTICOS

Fármacos Procinéticos

"Mejoran de forma coordinada la motilidad y el tránsito en el aparato digestivo"

Mecanismo Dopaminérgico

• METOCLOPRAMIDA
• CLEBOPRIDA
• DOMPERIDONA

Mecanismo Serotoninérgico

• CINITAPRIDA
• PRUCALOPRIDAFÁRMACOS ANTIDOPAMINÉRGICOS

Fármacos Antidopaminérgicos

METOCLOPRAMIDA CLEBOPRIDA DOMPERIDONA Antagonista D2 X X X antagonista 5-HT3 X X agonista 5-HT4 X X Aumenta contractilidad digestiva X X X X X Fracción superior: esófago, estómago, duodeno X Fracción inferior: i. delgado, i. grueso Somnolencia, efectos extrapiramidales, X X X Depresión X X Diarrea X Hipotensión X X X Galactorrea, amenorrea .... X X X PROCINÉTICO X ANTIEMÉTICO X X X XFÁRMACOS ANTIDOPAMINÉRGICOS

Dopamina y Liberación de Ach

D2 COMT 0 MAO OH DA DI DA DA Dopa- Tirosina descr ------- DA B-hidroxilasa OH HO DOPAMINA NH2 HO OH HO LEVODOPA DA DA D2 D3 Gi DA S DA MAO Liberación Ach ROS INTESTINO D . 2 ANTAGONISTAS 5 - NH2 HO G DA D5 NH2 DA TIROSINAMOTILIDAD INTESTINAL: MUSCULATURA Y SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO Local neurons Motor neuron Ascending interneuron Descending interneuron Motor neuron D2-R nAChR NK-R nAChR NK-R nAChR NK-R nAChR NK-R Dopamine- ACh, SP+ CGRP, ST ACh+ 5-HT 5-HT3K 5-HT/R+ ACh+ ACh, SP+ NO, VIP, PACAP, ATP- Excitatory DAChR NK-R Sensory neuron ICC Smooth muscle cells ICC Smooth muscle cells EC cell 5-HT 3,4R 5-HT+ Contraction 1 Relaxation Stretch stimuli Oral Aboral Ryuji Sakakibara, Masahiko Kishi, Emina Ogawa, Fuyuki Tateno, Tomoyuki Uchiyama, Tatsuya Yamamoto, and Tomonori Yamanishi SAGE-Hindawi Access to Research Parkinson's Disease Volume 2011, InhibitoryFÁRMACOS AGONISTAS 5-HT4

Fármacos Agonistas 5-HT4

CINITAPRIDA PRUCALOPRIDA Antagonista D2 antagonista 5-HT3 agonista 5-HT4 X X Aumenta contractilidad digestiva X X Fracción superior: esófago, estómago, duodeno X Fracción inferior: intestino delgado y grueso X X X Somnolencia X Cefalea, mareo, fatiga x Anorexia x Diarrea, dolor abdominal x PROCINÉTICO X ANTIEMÉTICO LAXANTE XNEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA

Neurotransmisión Serotoninérgica

MAO 5HT 1D 5HT1,5 (Gi) - 5HT2 (Gq) HO MAO 5HT NH2 TRIPTÓFANO > 5-HIDROXI > 5-HIDROXI TRIPTÓFANO TRIPTAMINA 5HT ZI (Gs) 5HT SERT 5HT 3 Na+ Liberación Ach INTESTINO 5HT-4 AGONISTAS 5HT 4,6,7MOTILIDAD INTESTINAL: MUSCULATURA Y SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO Local neurons Motor neuron Ascending interneuron Descending interneuron Motor neuron D2-R nAChR NK-R nAChR NK-R nAChR NK-R nAChR NK-R Dopamine- ACh, SP+ CGRP, ST ACh+ 5-HT 5-HT3K 5-HT R+ ACh+ ACh, SP+ NO, VIP, PACAP, ATP- Excitatory DAChR NK-R Sensory neuron ICC Smooth muscle cells ICC Smooth muscle cells 5-HT 3,4R C 5-HT+ Relaxation Contraction Stretch stimuli Oral Aboral Ryuji Sakakibara, Masahiko Kishi, Emina Ogawa, Fuyuki Tateno, Tomoyuki Uchiyama, Tatsuya Yamamoto, and Tomonori Yamanishi SAGE-Hindawi Access to Research Parkinson's Disease Volume 2011, InhibitoryFÁRMACOS ANTIEMÉTICOS

Fármacos Antieméticos

VÓMITO = Mecanismo reflejo para eliminar el contenido del estómago ZONA GATILLO QUIMIORRECEPTORA= centro desencadenante del vómito CENTRO DEL VÓMITO = coordinador del acto de vomitarNÁUSEAS Y VÓMITOS

Origen de Náuseas y Vómitos

ORIGEN SNC Aumento presión intracraneal Migraña Metástasis cerebrales Disfunción vestibular Intoxicación alcohólica Ansiedad INFECCIONES Gastroenteritis Intoxicación alimentaria Peritonitis Meningitis Infecciones urinarias FÁRMACOS Anticancerosos Antibióticos Antifúngicos Analgésicos opiáceos ALTERACIONES METABÓLICAS Hipercalcemia Uriemia Hiperglucemia Hiponatremia ALTERACIONES GASTROINTESTINALES Gastroparesia Obstrucción intestinal Distensión e irritación mecánicas C Mª PILAR UTRILLA NAVARRO. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA.ZONA QUIMIO-RECEPTORA

Zona Quimiorreceptora y Centro del Vómito

DESENCADENANTE VIA SANGUINEA CENTROS CORTICALES AP. LABERINTICO CENTRO DEL VOMITO EFERENTES CENTROS: RESPIRATORIO VASOMOTOR SALIVAL SISTEMA LIMBICO DIENCEFALO AFERENTES VAGAL Y SIMPATICO NERVIO FRENICO: DIAFRAGMA FARINGE ESTOMAGO INTESTINO PERITONEO NERVIOS VISCERALES: ESOFAGO, ESTOMAGO INTESTINO NERVIOS RAQUIDEOS: M. ABDOMINALESNÁUSEAS Y VÓMITOS

Fisiología de Náuseas y Vómitos

NÁUSEA (sensación subjetiva acompañada de salivación, sudoración, mareo, taquicardia) VÓMITO (expulsión contenido estómago, suspensión de la respiración) ARCADA (contracción rítmica músculos abdominales) @ Mª PILAR UTRILLA NAVARRO. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA.NÁUSEAS Y VÓMITOS

Consecuencias de Náuseas y Vómitos

• Deshidratación
• Desequilibrio ácido-base
• Malnutrición
• Neumonía por aspiración
• Erosiones esofágicas
• Disminución calidad de vida
• Inhabilitación @ Mª PILAR UTRILLA NAVARRO. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA.NÁUSEAS Y VÓMITOS

Neurotransmisores y Receptores Implicados

CENTROS NERVIOSOS NEUROTRANSMISORES RECEPTORES PARA Centro del vómito Serotonina Dopamina Neurokinina 1 Acetilcolina Histamina Corticoides Acetilcolina Histamina Dopamina Cannabinoides GABA Opiáceos Zona gatillo quimiorreceptora Córtex cerebral Sistema límbico Sistema vestibular (oído) Aparato digestivo @ Mª PILAR UTRILLA NAVARRO. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA.NÁUSEAS Y VÓMITOS

Tipos y Causas de Náuseas y Vómitos

TIPO CAUSA CARACTERÍSTICAS MAREO POR MOVIMIENTO Alteración vestibular Acetilcolina Histamina Niños > 2 años Adolescentes Mujeres QUIMIOTERAPIA Estimulación zona gatillo- quimiorreceptora Serotonina, dopamina, Sustancia P Náuseas anticipatorias Fase aguda Vómitos retardados RADIACIÓN Igual quimioterapia POST- OPERATORIOS Estimulación ZGQ 25-30% pacientes Mujer, obesidad, antecedentes Anestésicos volátiles, óxido nitroso, opiáceos EMBARAZO Desconocida Hasta el 3-4º mes C Mª PILAR UTRILLA NAVARRO. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA.FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS

Clasificación de Fármacos Antieméticos

ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 METOCLOPRAMIDA CLEBOPRIDA DOMPERIDONA SULPIRIDA CLORPROMAZINA PERFENAZINA HALOPERIDOL DROPERIDOL ANTAGONISTAS SEROTONINA 5-HT3 ONDANSETRÓN GRANISETRÓN PALONOSETRÓN TROPISETRÓN ANTAGONISTAS SUSTANCIA P. NK1 APREPITANT FOSAPREPITANT GLUCOCORTICOIDES DEXAMETASONA METILPREDNISOLONA OTROS LORAZEPAM DRONABINOL ESCOPOLAMINANÁUSEAS Y VÓMITOS

Antieméticos: Mecanismo y Reacciones Adversas

FÁRMACO MECANISMO ACCIÓN REACCIONES ADVERSAS APLICACIONES TERAPÉUTICAS DROPERIDOL HALOPERIDOL Antidopaminérgico (D2) Anticolinérgico Antihistamínico (H1 ) Parkinson iatrogénico Somnolencia, mareo, PERFENAZINA confusión, temblor, PROMETAZINA hipotensión, SULPIRIDA (atípico) prolongación QT Vómitos embarazo, cinetosis, quimioterapia, post-operatorios, migraña, pancreatitis, dismenorrea .... @ Mª PILAR UTRILLA NAVARRO. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA.NÁUSEAS Y VÓMITOS

Antagonistas 5HT3 y NK1

FÁRMACO MECANISMO ACCIÓN REACCIONES ADVERSAS APLICACIONES TERAPÉUTICAS GRANISETRON ONDANSETRON PALONOSETRON TROPISETRON Anti 5HT3 Estreñimiento, cefalea, hipo- hipertensión, prolongación QT, erupciones, leucopenia. quimioterapia, hiperemesis gravídica, post-operatorios, radioterapia APREPITANT FOSAPREPITANT Anti NK1 Estreñimiento, diarrea, cefalea, hipo, anorexia, astenia Vómitos diferidos de quimioterapia DEXAMETASONA Glucocorticoide Alt. Gastrointestinales, infecciones, hipertensión, hiperglucemia, hipokalemia, osteoporosis QuimioterapiaOTROS ANTIEMÉTICOS

Otros Antieméticos y Medidas No Farmacológicas

• BENZODIAZEPINAS: Lorazepam
• CANNABINOIDES: Dronabinol MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS: Aromaterapia Musicoterapia Relajación Hipnosis
• FÁRMACO EMETIZANTE: APOMORFINA (Agonista D2) (Antiparkinsoniano) @ Mª PILAR UTRILLA NAVARRO. DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA.FÁRMACOS ANTIVERTIGINOSOS Y ANTICINETÓSICOS

Fármacos Antivertiginosos y Anticinéticos

Vértigo

"sensación de giro, caída al vacío, volteo, oscilación, movimiento" Síntoma de otras enfermedades (tumor, migraña, epilepsia) Implicación sistema vestibular Acetilcolina, glutamato, GABA, histamina, noradrenalina, dopaminaFÁRMACOS ANTIVERTIGINOSOS Y ANTICINETÓSICOS

Cinetosis (Mareo por Movimiento)

"sensación desagradable con síntomas vegetativos que acaban provocando náuseas y vómitos" Desaparece al finalizar el movimiento Alta sensibilidad individual No interviene zona gatillo quimiorreceptora Todo tipo de movimientosFÁRMACOS ANTIVERTIGINOSOS Y ANTICINETÓSICOS

Clasificación de Fármacos Antivertiginosos

ALTAEDNIO ANTIHISTAMÍNICOS CINARIZINA FLUNARIZINA DIMENHIDRINATO MECLOZINA (mareo) ANTIDOPAMINÉRGICOS SULPIRIDA OTROS FÁRMACOS ESCOPOLAMINA HIDROCLOROTIAZIDA DIAZEPAM ANFETAMINAS BETAHISTINA (Enfermedad de Menière) - agonista parcial H1 - vasodilatador