Farmacología de los Antirretrovirales: Tratamiento del VIH y Nuevas Terapias

FARMACOLOGIA

2º O Dr. Carlos Chamorro. Dr. Raúl Quintana

TEMA 31: ANTI-RETROVIRALES

1981 Primeros casos de VIH en el mundo

1983 Se identifica el virus del sida: VIH

1987 La FDA aprueba el primer antirretroviral (AZT)

Junio 1981, CDC de Estados Unidos, recibieron en un período corto de tiempo, la notificación de cinco casos graves de neumonía en los Angeles. Estas neumonías estaban causadas por un germen muy infrecuente, el Pneumocytis carininii y todas ellas se habían producido en varones adultos homosexuales. Al mismo tiempo también comenzaron a recogerse casos de un tipo de cáncer muy raro hasta entonces llamado Kaposi, también en varones homosexuales.

El primer año se detectaron 439 casos en EEUU; en julio de 1983 ya se conocían alrededor de 1500 casos y se había constatado la enfermedad en 12 países europeos. La mayor parte de los casos ocurrian en varones homosexuales, en hemofílicos, en adictos a drogas por vía IV y en receptores de transfusiones sanguíneas. Esto hizo pensar a los investigadores que se trataba de una enfermedad transmisible, probablemente vírica y de transmisión sanguínea o sexual

Comentario película MATTHEW MCCONAUGHEY

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En la ciudad de Dallas en 1985, al vaquero Ron Woodroof se le diagnostica VIH y se le informa que le quedan treinta días de vida. Inicialmente se niega a aceptar el diagnóstico, pero después recuerda que tuvo sexo sin protección con una prostituta que se drogaba por via intravenosa.

Woodroof en seguida empieza a ser criticado por su familia y amigos, es despedido de su trabajo y finalmente es desahuciado de su propia casa.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008

@ The Nobel Foundation. Photo: U. Montan Harald zur Hausen C) The Nobel Foundation. Photo: U. Montan Prize share: 1/2 Françoise Barré- Sinoussi @ The Nobel Foundation. Photo: U. Montan Luc Montagnier Prize share: 1/4

El Premio Nobel de Fisiología 0 Medicina 2008 fue dividido, una mitad otorgada a Harald zur Hausen "por su descubrimiento de los virus del papiloma humano que causan cáncer cervical", la otra mitad conjuntamente a Françoise Barre-Sinoussi y Luc Montagnier "por su descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana".

Los retrovirus son virus ARN y cuyos genes pueden incorporarse al ADN de las células huésped. En 1983, Montaigner y Françoise Barre-Sinoussi descubrieron un retrovirus en pacientes con ganglios linfáticos inflamados que atacaban a los linfocitos.

El retrovirus, más tarde llamado Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), demostró ser la causa de la enfermedad de inmunodeficiencia SIDA.

Infección por VIH

Prevalencia: Alrededor de 39 millones de personas en todo el mundo viven con el VIH. Incidencia 2023: 1,3 millones de personas contrajeron la infección por VIH Mortalidad 2023: 630.000 muertes a causa del VIH o por algunas de las enfermedades relacionadas con el mismo. 42,3 millones [35,7 millones-51,1 millones] de personas fallecieron a causa de enfermedades relacionadas con el sida desde el comienzo de la epidemia

Infección por VIH en España

En España, la tasa global de nuevos diagnósticos de VIH está en niveles similares a la de otros países de Europa Occidental, aunque es superior a la media de la Unión Europea. En 2023, fue de 6,23 por 100000 habitantes. 3.196 nuevos diagnósticos de VIH en el año 2023,

Los hombres suponen el 85,7% de los nuevos diagnósticos , con una mediana de edad de 36 años. La forma de transmisión mayoritaria es la sexual, siendo las relaciones sexuales no protegidas entre hombres el primer factor circunstancial en cuanto al mecanismo probable de infección,

Infección por VIH: Casos de SIDA

Desde el inicio de la epidemia en España hasta el 30 de junio de 2024 se han notificado un total de 90.275 casos de sida. La proporción de casos de sida en personas cuyo país de origen es distinto de España ha ido subiendo progresivamente desde el año 1998 hasta alcanzar el 45,1% en 2023.

En el periodo 2014-2023, la neumonía por Pneumocystis jirovecii ha sido la enfermedad definitoria de sida más frecuente (33,2%), seguida de la tuberculosis de cualquier localización (15,7%)

Datos regionales de 2023

	Personas que viven con el VIH	Nuevas infecciones por el VIH	Nuevas infecciones por el VIH (adultos, a partir de 15 años de edad)	Nuevas infecciones por el VIH (niños, hasta 14 años)	Muertes relacionadas con el sida
En todo el mundo	39,9 millones [36,1 millones- 44,6 millones]	1,3 millones [1,0 millones- 1,7 millones]	1,2 millones [950 000- 1,5 millones]	120 000 [83 000-170 000]	630 000 [500 000- 820 000]
Asia y el Pacífico	6,7 millones [6,1 millones- 7,5 millones]	300 000 [270 000- 370 000]	290 000 [260 000- 350 000]	10 000 [7600-14 000]	150 000 [110 000- 200 000]
El Caribe	340 000 [280 000- 390 000]	15 000 [9900-21 000]	13 000 [9000-19 000]	1300 [900-1900]	5100 [3500-7400]
África oriental y meridional	20,8 millones [19,2 millones- 23,0 millones]	450 000 [360 000- 580 000]	400 000 [310 000- 520 000]	50 000 [34 000-79 000]	260 000 [210 000- 330 000]
Europa oriental y Asia central	2,1 millones [1,9 millones- 2,3 millones]	140 000 [120 000- 160 000]	140 000 [120 000- 160 000]	1300 [1100-1700]	44 000 [35 000-54 000]
América Latina	2,3 millones [2,1 millones- 2,6 millones]	120 000 [97 000-150 000]	110 000 [93 000-140 000]	3900 [3000-4700]	30 000 [27 000-42 000]
Oriente Medio y África septentrional	210 000 [170 000- 280 000]	23 000 [16 000-35 000]	21 000 [15 000-32 000]	1900 [1300-2800]	6200 [4100-9400]
África occidental y central	5,1 millones [4,5 millones- 5,9 millones]	190 000 [130 000- 280 000]	140 000 [89 000-230 000]	48 000 [36 000-63 000]	130 000 [100 000- 170 000]
Europa occidental y central, y América del Norte	2,3 millones [2,0 millones- 2,7 millones]	56 000 [45 000-67 000]	56 000 [45 000-67 000]	[ _____ ]	13 000 [9400-17 000]

Fuente: Estimaciones epidemiológicas de ONUSIDA, 2024.

Número estimado de adultos y niños infectados con VIH

Nuevos casos Fallecimientos

Europa oriental y Asia central 1,4 millones

América del Norte 1,5 millones

Europa occidental 820.000

Asia oriental y Pacifico 770.000

Caribe 240.000

Norte de África y Oriente Medio 480.000

Asia meridional y sudoriental 4,1 millones

LAS CIFRAS

• 33,3 millones de personas infectadas con el VIH
• 2,6 millones de nuevos casos
• 1,8 millones de fallecimientos

África subsahariana 22,5 millones

América Latina 1,4 millones

Australia y Nueva Zelanda 57.000

Estructura del virus

El virus de la inmunodeficiencia humana, o VIH, es un tipo de retrovirus. Los retrovirus son virus que contienen una única hebra de ARN.

El VIH puede infectar diferentes tipos de células, aunque su objetivo suelen ser células de la serie blanca como linfocitos CD4, macrófagos y linfocitos T cooperadores (o helper),

Estructura del virus VIH

Envoltura del VIH Cápside del VIH Enzimas del VIH ARN del VIH Glucoproteínas del VIH

Tomado de: https://infosida.nih.gov/

Clínica del VIH

Ejemplos de afecciones características del SIDA

• Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de la visión)
• Encefalopatía relacionada con el VIH
• Neumonía por Pneumocystis jiroveci
• Mycobacterium tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar)
• Criptosporidiosis intestinal crónica
• Cáncer cervicouterino invasor

Tomado de: https://infosida.nih.gov/

Fases del VIH

Ciclo de vida

1. Enlace 2. Fusion 7. Gemación

Linfocito CD4

3. Transcripción inversa 6. Ensamblaje 4. Integración 5. Multiplicación

Serie de pasos que sigue el VIH para multiplicarse en el cuerpo. El proceso empieza cuando el VIH se encuentra con un linfocito CD4. Los siete pasos del ciclo de vida del VIH son:

1. Enlace
2. Fusión
3. Transcripción inversa.
4. Integración.
5. Multiplicación
6. Ensamblaje.
7. Gemación

Tomado de: https://infosida.nih.gov/

Tomado de: https://infosida.nih.gov/

Enlace

VIH Correceptor CCR5 Correceptor CXCR4 Receptor CD4 Linfocito CD4

Cuando este virus ataca a un linfocito CD4, el virus se fija a las moléculas en la superficie del CD4: 1º) A un receptor del CD4. 2º) luego a un correceptor CCR5 o CXCR4

Fusión

Envoltura del VIH Enzimas del VIH Membrana del linfocito CD4 ARN del VIH

La envoltura del virus se fusiona con la membrana del linfocito CD4. Esta fusión permite que el VIH entre al linfocito CD4. Una vez adentro, el virus libera su ARN y sus enzimas, tales como la transcriptasa inversa y la integrasa.

Tomado de: https://infosida.nih.gov/

Transcripción inversa

Linfocito CD4 ARN del VIH Transcriptasa inversa ADN del VIH Núcleo del linfocito CD4

Una vez dentro de un linfocito CD4, el VIH libera y emplea la transcriptasa inversa para convertir su ARN en ADN del VIH. La conversión de ARN del VIH a ADN del VIH le permite al VIH entrar al núcleo del linfocito CD4 y unirse con el ADN en la célula.

Integración

Linfocito CD4 Núcleo del linfocito CD4 Integrasa ADN del VIH ADN del linfocito CD4

Una vez que se encuentra dentro del núcleo del linfocito CD4, el VIH libera la integrasa, una enzima del VIH. El VIH emplea la integrasa para insertar (integrar) su ADN vírico en el ADN de la célula huésped.

Multiplicación

ADN del VIH Núcleo del linfocito CD4 ADN del linfocito CD4 Proteínas del VIH

Una vez que el VIH se integra dentro del ADN del linfocito CD4 comienza a emplear el mecanismo de ese linfocito para crear cadenas largas de proteínas. Esas cadenas son elementos constitutivos para producir más copias del virus

Tomado de: https://infosida.nih.gov/

Ensamblaje

Núcleo del linfocito CD4 ARN del VIH Proteínas del VIH

Durante el ensamblaje, el nuevo ARN del VIH y las proteínas víricas producidas por el linfocito (la célula) CD4 huésped salen a la superficie de la célula y se ensamblan dentro de un VIH inmaduro (no infeccioso).

Gemación

Linfocito CD4 9 Proteínas del VIH Proteasa VIH inmaduro VIH maduro

Durante la gemación, el VIH inmaduro (no infeccioso) se impulsa hacia el exterior del CD4. El VIH no infeccioso no puede infectar otro CD4. Una vez fuera del CD4, libera la enzima proteasa. La proteasa actúa para separar las cadenas largas de proteína que forman el virus no infeccioso. Las proteínas víricas más pequeñas se combinan para formar el VIH maduro, infeccioso.