Modelos animales y paradigmas en la investigación de enfermedades mentales

Modelos animales y paradigmas

Modelos animales para estudiar enfermedades mentales Paradigmas conductuales para evaluar aspectos concretos de la conducta

Modelos animales

Se utiliza la investigación en animales para poder conocer las bases neurobiológicas que subyacen a una conducta natural o una patología. Las patologías neuropsiquiátricas son enfermedades complejas que combinan diferentes síntomas. Estudiar todos ellos de manera conjunta es complicado en humanos e imposible en modelos animales. Por ello utilizando estos modelos animales lo que se pretende es modelar, o inducir, un tipo de síntoma en concreto dentro de una patología neuropsiquiátrica para poder estudiarlo en profundidad. Para ello, se emplean especies con las que tenemos ciertos parecidos en estructuras cerebrales en base a la evolución desde un antepasado común. En general se utilizan roedores: ratones, ratas iStock Credit: Evgenyi_Eg 1237553397

Normativa vigente española

• REAL DECRETO 1201/2005, de 10 de octubre, sobre protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos
• Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica
• DECRETO 13/2007, de 26 de enero, del Consell, sobre protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos en la Comunitat Valenciana
• REAL DECRETO 53 /2013, de 1 de febrero, por el cual se establecen las normas básicas aplicables para la protección de los animales utilizados en experimentación y otros fines científicos, incluyendo la docencia

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Aplicar las 3Rs

1. Reemplazo
2. Reducción
3. Refinamiento

Reemplazo

• Absoluto: SIN animales de laboratorio (simulaciones, modelos matemáticos, ... )
• Casi absoluto: uso de animales más simples que no están protegidos (invertebrados, microorganismos, ... ) o cultivos celulares
• Relativo: uso de animales muy limitado (simulaciones a partir de datos ya obtenidos, ensayos clínicos de fármacos en humanos, estudios de neuroimagen, ... )

Reducción

• Búsqueda bibliográfica AMPLIA -> PUBLICACIÓN RESULTADOS
• Diseño estadístico: intentar conseguir la misma potencia estadística con el menor número de animales posibles
• Estudios piloto

Refinamiento

• Entrenamiento de lxs investigadorxs
• Reducción del malestar y uso adecuado de los fármacos gettyimages Credit: Bloomberg Creative 1262275225

Modelos de trastornos neuropsiquiátricos

• Lesionar una estructura cerebral para producir un daño crónico. Ej: Lesionando la Sustancia Negra Compacta para un modelo de Parkinson
• Inducir un estado emocional o físico concreto de manera temporal utilizando fármacos. Ej: Utilizando fármacos que reducen la dopamina para inducir sintomatologia depresiva
• Utilizar roedores geneticamente modificados. Ej: roedores con una mutación en el gen APOE4, afectado en el Alzheimer

Modelos de trastornos neuropsiquiátricos

Por el contrario, podemos querer estudiar simplemente como funciona un aprendizaje o una conducta de manera natural. Sin realizar ninguna manipulación sobre el individuo. Para evaluar la conducta de los individuos, se utilizan paradigmas o tareas conductuales concretas.

PARADIGMAS DE MOTIVACIÓN

Los procesos motivacionales se encuentran afectados en diferentes patologías como:

• Depresión
• Ansiedad
• Esquizofrenia
• Parkinson

Estudian como de predispuestos están los animales a trabajar por consumir algo que les gusta, esto suelen ser reforzadores como la comida o drogas.

Modelos animales de motivación

MUCHACHO, COMO LE TENGO CONDICIONADO A ESTE TIPO, ¡EH! CADA VEZ QUE PRESIONO LA PALANCA, ME DEJA CAER UN TROZO DE COMIDA .. Fig. 4 Estos paradigmas miden la capacidad del animal de esforzarse en realizar una conducta que le lleva a obtener una recompensa (muy reforzante) o le evita un castigo. En algunos casos tiene capacidad de decisión entre dos tipos de recompensas (una más reforzante, pero para la que tienen que trabajar más y otra menos reforzante, pero para la que no tienen que realizar ningún esfuerzo para obtenerla)

Cajas operantes o de Skinner

Los animales, a través de un aprendizaje instrumental, asocian que el pulsar la palanca los va a llevar a un reforzador preferido: Drogas como la cocaína Bebida o comida con alto contenido en azúcar Agua Pellets con chocolate con azúcar O O 0 O Miquel, Sánchez-Hernández & Ibáñez-Marín, 2021; Matas-Navarro et al., 2023

Cajas operantes o de Skinner

TAPA DE PLASTICO TRANSPARENTE ESTIMULO DE SONIDO ESTIMULO DE LUCES PALANCA DE INICIO AL DISPENSADOR DE PELLETS COMEDERO EN EL CUAL CAEN LOS PELLETS REJILLA DE ACERO BANDEJA DE DESPERDICIOS Variables: - Pulsaciones de palanca o nose poke Tiempo que tarda en pulsar - - Número de recompensas recibidas y/o consumidas - Tiempo que tarda en realizar la primera pulsación - Tiempo que tarda en recibir las recompensas estipuladas Randall et al, 2014

Laberinto en T con barrera

Barrier Se utiliza para medir el esfuerzo físico que los animales están dispuestos a realizar para conseguir el reforzador. Los animales tienen que saltar una barrera cada vez más alta para poder conseguir más cantidad de comida Variables: - Saltos de la barrera - Número de pellets comidos en cada compartimento - Ensayos correctos o érroneos Pardo et al, 2012

Laberinto en T

H Se utiliza para medir la preferencia que tienen los animales por pasar tiempo realizando actividades que requieren diferentes niveles de esfuerzo: · Correr en una rueda · Comer comida dulce · Olfatear un olor neutro VV Variables: - Entradas a cada compartimento - Tiempo que pasa en cada compartimento - Tiempo en interacción con cada estímulo (oliendo, comiendo o corriendo, en este caso) Carratalá-Ros, et al., 2019; Matas-Navarro et al., 2023

PARADIGMAS DE ACTIVACIÓN LOCOMOTORA

La actividad locomotora se encuentra afectada en diferentes patologías como:

• Esquizofrenia
• Parkinson
• Corea de Huntington

Además, la locomoción se considera importante como medida control de que el animal se encuentra en buen estado y explora de manera libre.

Modelos animales de actividad locomotora

Este tipo de tareas miden la actividad locomotora del animal, es decir, si exploran el ambiente, si tienen buena coordinación ... Este tipo de paradigmas se usan tanto en condiciones normales como bajo el efecto de algún farmaco o droga. Además de estudiar posibles estereotipias

Test de Campo Abierto

60 cm 40/cm 60 cm light level 365 lux Paradigma en el que el roedor puede explorar de manera libre. En general los animales son ansiosos y pasan más tiempo cerca de las paredes y menos en el centro. Variables: - Cruces de cada cuadrante - Rearings laterales y/o verticales - Tiempo haciendo sniffing, grooming, ... (Estereotipias) Nakagawa et al., 2020

Test de Campo Abierto (Vídeo)

5 28/2/21

Estereotipias

ANIMAL CONTROL: REARINGS ANIMAL CON ESTEREOTIPIAS

PARADIGMAS DE ANSIEDAD

Se los conoce como a conductas que imitan a la ansiedad (anxiety-like behaviors), no a ansiedad per se, porque no se puede evaluar ansiedad en roedores. · Se utilizan para estudiar si una manipulación ambiental, como el estrés, afecta a los roedores. · Para estudiar como afecta un fármaco o un tratamiento al individuo.

Paradigmas de ansiedad

Estas tareas evalúan la conductas ansiosas innatas del animal, ya que, a los roedores suelen estresarles los espacios abiertos e iluminados. Durante un tiempo corto (5 mins) se estudia como se comportan los animales en estos paradigmas.

Laberinto en cruz elevado (Vídeo)

Paradigma en forma de cruz en el que dos de los brazos del laberinto tienen paredes y los otros dos estan totalmente descubiertas. Normalmente, los animales pasan más tiempo en las partes cubiertas ya que es donde se sienten más protegidos.

Laberinto en cruz elevado (Vídeo)

Variables: - Entradas a los brazos abiertos o cerrados - Tiempo que pasa en cada brazo (abiertos vs. cerrados) - Tiempo que tarda en entrar la primera vez a uno de los brazos abiertos Rodgers & Dalvi, 1997

Caja de Luz y Oscuridad (Vídeo)

6 08/03/21 Paradigma compuesto por una parte cerrada y oscura y otra abierta e iluminada de manera directa con una luz potente. Normalmente, los animales pasan más tiempo en el compartimento oscuro.