Farmacología antibiótica: conceptos básicos y mecanismos de acción

Farmacología Antibiótica

TEMA 33. FARMACOLOGÍA ANTIBIÓTICA La farmacología de las enfermedades infecciosas se podría definir como una QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA, es decir, unos fármacos con toxicidad selectiva para inhibir las funciones vitales de microorganismos invasores.

Estos FÁRMACOS ANTIINFECCIOSOS son capaces de detectar que existe un desequilibrio en las funciones naturales de las células y usar eso como diana terapéutica para poder corregirlo. Van a ser capaces de identificar las dianas de un agente agresor y de atacarlas.

Enfermedad Infecciosa

Enfermedad que cursa y se manifiesta por la entrada y multiplicación o desarrollo de un agente infeccioso y pueden ser:

• MICROORGANISMO (bacteria, hongos o virus).
• PARÁSITOS (protozoos o helmintos).

Diferencias Aprovechables: Célula Microbiana vs. Célula Eucariota

Presencia de estructuras específicas en agente infeccioso.

• Pared celular (peptidoglucano): sint (-) por antibióticos ß-lactámicos.

Estructuras similares pero con diferencias.

• Microtúbulos de células: antifúngico grisefulvina ataca hongo sin afectar nuestros microtúbulos.
• Enzima dihidrofolato reductasa: inhibida a # [trimetoprim] o IC50 humana: 260 µM o IC50 bacteriana : 0.005 µM

Comparación Celular

CÉLULA ANIMAL Membrana celular Vacuola Centrioles Rigomosas Reticulo endoplasmico Núcleo Nucleolo Cromosomas Mitocondrio Complejo de Golgi Citoplasma CÉLULA BACTERIANA Cápsula Citoplasma Nucleoide Rigosomas Pili Mesosoma Flagelos Pared celular Membrana de plasma

Actividad Antiinfecciosa

Según su actividad antiinfecciosa: A bajas concentraciones actúa sobre el microorganismo sensible (bacterias) responsable del proceso infeccioso:

1. MATÁNDOLAS (efecto bactericida) .- B-lactámicos, aminoglucósidos, fluoroquinolonas ...
2. INHIBIENDO CRECIMIENTO Y LA REPLICACIÓN PERO SIN DESTRUIRLOS (efecto bacteriostático) .- tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, sulfamidas ..

Conceptos Básicos

• CMI (Concentración mínima inhibitoria): Menor concentración de un antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias/mL de medio de cultivo tras 18-24 h de incubación.
• CMB (Concentración mínima bactericida): Menor concentración de un antibiótico capaz de destruir o matar a 105 bacterias/mL de medio de cultivo tras 18-24 h de incubación.
• Efecto antibacteriano: CMB/CMI o Bactericidas: [] sangre > CMB para determinado patógeno. o Bacteriostáticos: [] sangre > CMI para determinado patógeno, pero no alcanzan la CMB.
• EPA (Efecto post-antibiótico): Efecto persistente para la inhibición del crecimiento bacteriano tras la exposición del microorganismo al antibiótico. Duración del EPA relacionado con la [AB] en lugar de acción y el tiempo.

Clasificación de Inhibidores

Inhibidores de la sintesis de la pared celular Inhibidores de la síntesis o la función de ácidos nucleicos Inhibidores del ADN Inhibidores del ARN Rifampicina Actinomicina Fidaxomicina Inhibidores de la síntesis proteica (subunidad 50S) Cloranfenicol Nitroimidazoles Metronidazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Ketólidos Glucopéptidos Vancomicina Clindamicina Lincosamidas Linezelida Isoxazolidinonas Otros Dalfopristina Estreptograminas Mupirocina Acido fusidico Otros Nitrofurantoina + ARNE Purinas Pirimidina Inhibidores de la sintesis proteica (subunidad 30S) Sulfamidas Tobramicina Doxiciclina Tetraciclinas - Pleridin Minociclina Tigeciclina PAR Membrana Parce citoplasmatica Celular

Inhibidores de la Síntesis de la Pared Celular

1. Inhibidores de la síntesis de la pared celular
   1. B-Lactámicos
      1. Penicilinas
      2. Cefalosporinas
      3. Carbapenemes
      4. Monobactámicos
      5. Inhibidores de @-lactamasas
   2. Glucopéptidos
   3. Bacitracina
   4. Fosfomicina

Mecanismos de Acción de Antibióticos

1. Inhibidores de la síntesis de la pared celular
   • Betalactámicos
   • Glucopéptidos
2. Alteran la permeabilidad de la membrana celular
   • Polimixinas
3. Alteran la estabilidad de la membrana celular
   • Daptomicina
4. Inhibidores de la síntesis de metabolitos esenciales (ácido fólico)
5. Inhibidores de la síntesis o función de ácidos nucleicos
   • Inhibidores del ADN
   • Quinolonas
   • Nitromidazoles
   • Nitrofuranos
   • Inhibidores del ARN
   • Rifampizina
   • Fidaxomicina
6. Inhibidores de la síntesis proteica bacteriana
   • Aminoglucósidos.
   • Macrólidos.
   • Oxazolidinonas
   • Cetólidos.
   • Fenicoles
   • Lincosamidas.
   • Ácido Fuxidico
   • Tetraciclinas.
   • Mupirocina

Antibióticos y sus Dianas

Antibióticos B-lactamicos Cefalosporinas Quinolonas Ácido nalidixico Ciprofloxacino Carbapenemes Monobactámicos Fosfomicina Cieloserina Bacitracina Macrólidos Peptidoglicano de la pared celular Isoniazida Etambutol Pirazinamida ADN Inhibidores de la síntesis de metabolitos esenciales (ácido fólico) Trimetoprima Gentamicina Aminoglucósidos 30 RIBOSOMES Alteración de la función de la membrana celular Polimixinas Antifungic Lipopéptidos (daptomicina) - Estreptograminas Penicilinas

Inhibidores de la Síntesis de la Pared Celular

B-Lactámicos

1. INHIBIDORES DE LAS SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR 1.1. B-LACTÁMICOS

Clasificación de B-Lactámicos

1. Inhibidores de la síntesis de la pared celular 1.1 B-Lactámicos - 1ª Generación - 2ª Generación - 3ª Generación - 4ª Generación - 5ª Generación

Características de los B-Lactámicos

N O v Potente acción bactericida v Amplio espectro Gran margen terapeutico Características farmacocinéticas favorables Escasos efectos adversos (Reacc. Alérgicas) Seguros en la gestación, escasa toxicidad. Categoría B (pero son seguros)

Mecanismo de Acción de B-Lactámicos

Mecanismo de Acción: >Interfieren en la síntesis de la pared al inhibir el acoplamiento de las cadenas peptídicas laterales de la pared bacteriana (Fase 4 biosíntesis de mureína) O Actúan sobre bacterias en crecimiento o Inhiben las enzimas transpeptidasas y transglicolasas o Interfieren en la síntesis de la pared al inhibir el acoplamiento de las cadenas peptídicas laterales de la pared bacteriana. (Fase 4 biosíntesis de mureína) Bactericidas Lisis osmótica

Penicilinas

1.1.1. PENICILINAS - Sensibles a betalactamasas y amidasas. - Fcos de 1ª elección en muchas infecciones (v.p y t1/2 corta). Anillo tiazolidínico R-C-NH-CH CH - CH CH Anillo b-lactámico Penicana CH-COOH Paniclina G Ácido 6-aminopenicilánico Penicilina 1 = B-lactamasa: (2) = amidasa vBencilpenicilina o penicilina G (natural, uso clínico) - La estructura básica de las penicilinas consiste en un anillo ß-lactámico central de cuatro miembros, que está unido a un anillo tiazolidínico y a una cadena lateral (R). - Los miembros de esta familia difieren entre sí en el sustituto R. - La naturaleza de esta cadena lateral afecta al espectro antimicrobiano, la estabilidad al ácido gástrico, la hipersensiblidad cruzada y la susceptibilidad a enzimas degradantes bacterianas (ß-lactamasas). Carboxipeptidasas M G M G M G M G B-lactámicos Vancomicina Transpeptidasas

Tipos de B-Lactámicos

1.1.1.Penicilinas 1.1.2. Cefalosporinas: LOYOLA Importancia clínica: - Mas empleados 1.1.3. Carbapenemicos 1.1.4. Monobactémicos 1.1.5. Inhibidores de B-Lactamasas

Mecanismo de Acción de los B-Lactámicos

Anillo betalactámico -NAMA-NAG- NAJU-N 0-NUMA-NAG-NAMA-NAG- -NAMA-NAG- Cadena lateral del tetrapéptido Los B-lactámicos Enlaces cruzados peptidicos impiden que los péptidos de los enlaces cruzados se unan a las cadenas laterales del tetrapéptido SMECANISMO DE ACCIÓN Las PENICILINAS interfieren en el último paso de la síntesis de la pared celular bacteriana, que es el enlace cruzado de cadenas de peptidoglucano adyacentes por un proceso conocido como "transpeptidación". Debido a su similitud estructural con la porción terminal de la cadena de peptidoglucano, compiten y se unen a enzimas llamadas "proteínas de unión a penicilina", que catalizan la transpeptidasa y facilitan el enlace cruzado de la pared celular. Esto da lugar a la formación de una pared celular debilitada y a la larga a muerte celular. - El espectro antimicrobiano va a depender de la capacidad de cruzar la pared bacteriana de peptidoglucano para alcanzar a las proteínas de unión a penicilina en el espacio periplasmico. - Los factores que determinan la susceptibilidad de las proteínas de unión a penicilina a estos antibióticos incluyen tamaño, carga e hidrofobicidad del antibiótico ß- lactámico. - Los microorganismos gran (+) tienen paredes celulares que son atravesadas con facilidad por las penicilinas, y por tanto, son susceptibles a estos fármacos. - Los microorganismos gran (-) tienen una membrana de lipopolisacáridos externa que rodea a la pared celular y supone una barrera para las penicilinas hidrosolubles.

Farmacocinética de las Penicilinas

FARMACOCINÉTICA - La absorción oral de las penicilinas es variable y depende de su estabilidad en medio ácido y de su adsorción a los alimentos en el intestino. - Las penicilinas también se pueden administrar por vía intravenosa. - Se distribuyen ampliamente en los líquidos corporales, penetrando en las articulaciones, cavidad pleural y pericárdica, bilis, saliva y leche. - Atraviesan la placenta. - La eliminación es principalmente renal.

Reacciones Adversas de las Penicilinas

REACCIONES ADVERSAS - Las penicilinas provocan pocos efectos tóxicos directos. - Reacciones de hipersensibilidad debidos a los productos de degradación. - Fiebre y exantema son frecuentes. - Choque anafiláctico puede ser letal. - Las penicilinas administradas por vía oral, alteran la flora intestinal dando lugar a molestias gástricas y a veces, a sobreinfección por otros microorganismos resistentes a las penicilinas.

Cefalosporinas

1.1.2. CEFALOSPORINAS - Las CEFALOSPORINAS son antibióticos ß-lactámicos estrechamente relacionados con las penicilinas. - La mayoría son producidas de forma semisintética por la unión de las cadenas laterales al ácido 7- aminocefalosporínico. Los cambios estructurales en la posición 7, alteran la capacidad antimicrobiana. - Tienden a ser más resistentes que las penicilinas a las enzimas ß-lactamasas. Anillo dihidrotiacínico RI-C-NH- Anillo b- lactámico N. R2 Coo- Núcleo cefalosporínico Las cefalosporinas son antibióticos bactericidas y su mecanismo de acción es interferir con la síntesis del componente peptidoglucano de la pared celular bacteriana, a través de la unión a la proteína fijadora de penicilina (PBP).

Resistencia a Cefalosporinas

RESISTENCIA La resistencia a las cefalosporinas se debe a la hidrólisis del anillo ß-lactámico por las ß- lactamasas o por afinidad reducida por las proteínas de unión a las penicilinas.

Farmacocinética de Cefalosporinas

FARMACOCINÉTICA Algunas cefalosporinas se usan por vía oral, pero la mayoría se administran por vía parenteral, intramuscular o intravenosa.