Modelos animales de lesiones y enfermedades para la investigación del dolor

Investigación del Dolor y su Tratamiento Potencial

María A. Hurlé Dpto. de Fisiología y Farmacología Facultad de Medicina Santander Universidad de Cantabria UC Valdecilla IDIVAL Instituto de Investigación SanitariaEl dolor es la primera causa de demanda de atención sanitaria

• *
• En España > 70% de los pacientes que acuden a los servicios de urgencia lo hacen por dolor. El 90 % sufre dolor agudo o una agudización de su dolor crónico.
• Sufrimiento personal/familiar/social
• Analgésicos: el mayor gasto farmacéutico a nivel general
• Disponemos de un vasto arsenal terapéutico para aliviar el dolor
• Carecemos de terapias modificadoras del cuso evolutivo del dolor crónico

Definición del Dolor

• Experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o similar a la asociada con daño tisular real o potencial (IAPS* 2020).
• El dolor es una experiencia personal influenciada por factores biológicos, psicológicos y sociales del individuo.
• Nocicepción # percepción dolorosa: dolor no solo implica actividad neuronal sensorial.
• Dolor: componente individual y subjetivo . *Raja SN et al., The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain. 2020

El Dolor: ¿Castigo o Don?

CMJ B A Avisa de la presencia de daño y desencadena respuestas de evitación

• Es un mecanismo imprescindible para asegurar la supervivencia de las especies
• El proceso evolutivo ha desarrollado mecanismos múltiples y redundantes que aseguren su presencia
• Existe un elevado grado de conservación entre especies en los mecanismos responsables del dolor nature International journal of science Altmetric: 149 Citations: 738 More detail >> Article An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain James J. Cox, Frank Reimann, Adeline K. Nicholas, Gemma Thornton, Emma Roberts, Kelly Springell, Gulshan Karbani, Hussain Jafri, Jovaria Mannan, Yasmin Raashid, Lihadh Al-Gazali, Henan Hamamy, Enza Maria Valente, Shaun Gorman, Richard Williams, Duncan P. McHale, John N. Wood, Fiona M. Gribble & C. Geoffrey Woods Nature 444, 894-898 (14 December 2006) Received: 09 August 2006

Percepción Dolorosa: Transducción y Transmisión

Transducción Transmisión · Modulación Percepción Interpretación Conducta Lesión -- Vías descendentes Nervio periférico Ganglio dorsal Vías ascendentes Fibra C Fibra A-beta Asta dorsal Fibra A-delta Médula espinal

Percepción Dolorosa: Control Descendente

Control descendente i i Corteza Tálamo Amígdala AL ABLACe ii SGPA iii OLC RVM iii NRD ivDAÑO TISULAR - · CONTEXTO · ESTADO ANÍMICO · MEMORIA · COGNICIÓN · GENÉTICA DOLOR conducta Senso-discriminativo Cognitivo-evaluador Afectivo-emocional

Tipos de Dolor según IASP

Nociceptivo Actividad normal de las vías nerviosas en respuesta a estímulos lesivos Neuropático Lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial, central o periférico. Nociplástico Nocicepción alterada SIN: > Daño tisular que active nociceptores > Enfermedad/lesión del sistema somatosensorial Inflamación Lesiones Traumarismos Cirugía Neuralgia post herpética Ictus Esclerosis Múltiple Neuropatías (ej. Diabética) Fibromialgia Colon irritable Fatiga crónica

Dolor Nociceptivo: Características y Tratamiento

• Causas: lesión, traumatismo, cirugía, inflamación, etc.
• Función defensiva (fisiológico).
• Activación de nociceptores. Sistema somatosensorial intacto.
• Proporcional al daño que lo provocó.
• Usualmente, punzante, pulsante y bien localizado.
• Autolimitado: desaparece cuando cura el daño tisular (agudo <3 meses).
• Generalmente, responde bien a los analgésicos convencionales. Puede cronificarse.

Dolor Neuropático: Lesión y Tratamiento

• Causado por lesión o enfermedad somatosensorial, central o periférico. (IASP 2011)
• Plasticidad patológica neuronas y glía. Neuroinflamación.
• Hipersensibilización nociceptiva: hiperalgesia, alodinia, dolor espontáneo.
• No siempre bien diagnosticado.
• El tratamiento del dolor es poco satisfactorio: pérdida de calidad de vida para los pacientes.
• Ausencia de tratamiento modificador del curso de la enfermedad.
• A menudo tratamientos no indicados para el DN.

Dolor Nociplástico: Disfunción y Síntomas

• Disfunción en ausencia de lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial. (IASP 2017)
• Distribución generalizada, focalizada, regional.
• Hipersensibilidad central a estímulos sensoriales nocivos o no (disestesia, hiperestesia, hiperalgesia, alodinia).
• Acompañado de otros síntomas asociados al SNC: fatiga, alteraciones del sueño, deterioro cognitivo, alteraciones del estado anímico, etc.
• Intolerancia a fármacos y alimentos.
• Ausencia de tratamiento modificador del curso de la enfermedad.
• Deterioro grave de la calidad de vida.

Espectro Temporal del Dolor: Agudo vs. Crónico

ESTÍMULO Periodo de tiempo hasta la resolución Dolor agudo Dolor crónico < 3 meses · Nociceptivo o neuropático · Lesión tisular evidente · Mayor actividad del sistema nervioso · Autolimitado · Tiene una función defensiva · Responde a tratamiento analgésico ≥ 3 meses · Dolor mantenido durante 3 meses o más · Nociceptivo, neuropático o mixto · Permanece tras la curación de la patología desencadenante · Carece de función defensiva . No hay relación con la intensidad del estímulo · Deteriora la salud y la funcionalidad del paciente · Resistente al tratamiento

El Dolor Crónico como Entidad Patológica Independiente

·El dolor, en ocasiones, se hace independiente de la patología que lo provocó y se convierte, en si mismo, en una enfermedad. ·Se trata de un proceso autosostenido que se perpetúa en el tiempo, después de haberse resuelto la enfermedad inicial, haciéndose crónico. · Grave deterioro de la calidad de vida y limitación funcional. ·Morbilidad psicológica: depresión (21%), ansiedad, alteraciones del sueño. ·Respuesta exagerada a estímulos dolorosos (hiperalgesia), dolor en respuesta a estímulos inocuos (alodinia), dolor en ausencia de estímulo (dolor espontáneo). ·PROBLEMA de salud pública. 20% de la población general en España. 1ª causa de demanda de cuidados médicos. Impacto económico estimado: 2,5% del PIB. Lumbociatalgia causa líder de discapacidad en el mundo.

Principales Causas de Dolor Crónico

• Dolor osteoarticular - Espalda - Extremidad inferior
• Migraña SPL
• Neuropatía periférica - Traumática - Diabética - Postherpética
• Fibromialgia

Impacto del Dolor Crónico en la Vida del Paciente

Calidad de vida · Actividad física · Actividades cotidianas · Trabajo (19%) · Ocio Morbilidad psicológica · Depresión (21%) · Ansiedad, rabia · Alteraciones del sueño · Pérdida de la autoestima Consecuencias sociales Consecuencias Socioeconómicas · Relaciones de familia y pareja · Actividad sexual · Aislamiento social · Costes sanitarios · Discapacidad · Pérdida de jornadas laborales · 2,5 PIB

Clasificación del Dolor Crónico (CIE-11)

DOLOR CRONICO Fibromialgia Síndrome de dolor regional complejo Cefalea, Migraña Síndrome del intestino irritable Lumbalgia inespecífica Dolor crónico secundario Relacionado con el cáncer Post traumático Postquirúrgico Neuropático Orofacial, Cefalea Visceral Musculoesquelético CIE-11 (2023) OMS

Categorías de Dolor Crónico según CIE-11

Chronic pain Chronic primary pain Chronic cancer-related pain Chronic widespread pain Chronic postsurgical or posttraumatic pain Complex regional pain syndrome Chronic neuropathic pain Chronic primary headache or orofacial pain Chronic secondary headache or orofacial pain Chronic primary visceral pain Chronic secondary visceral pain Chronic primary musculoskeletal pain Chronic secondary musculoskeletal pain Chronic secondary pain syndromes

Prevalencia del Dolor Crónico en Europa

Sexo España 12 Irlanda 13 UK 13 Francia 15 Suiza 16 Dinamarca 16 Mujeres 56 % Hombres 44 % Israel 17 Alemania 17 Holanda 18 Suecia 18 Finlandia 19 Austria 21 Bélgica 23 Duración media del dolor: 7 años Italia 26 27 Polonia 30 Noruega T F 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % encuestados Breivik et al. European Journal of Pain (2006)

Consulta Médica y Control del Dolor

Médicos consultados Consideran inadecuado el control de su dolor Seven or more 4% Zero 7% Four - six 11% Three 13% One 35% Two 30% Consultas a especialistas en dolor (%) UK 16 Ireland 12 France 40 Germany 10 Italy 43 Spain 27 Poland 14 Sweden 12 Norway 8 Denmark 14 Finland 14 Netherlands 14 Belgium 22 Austria 16 Switzerland 26 Israel 42 Total population 23 to F 0 10 20 30 40 50 UK 37 Ireland France 46 Germany Italy 41 Spain 33 Poland 49 Sweden 45 Norway 43 Denmark 61 Finland 27 Netherlands 56 Belgium 61 Austria 31 Switzerland 54 Israel 40 T T T F 0 10 20 30 40 50 60 % respondents H. Breivik et al. | European Journal of Pain 10 (2006)

El Dolor: Quinta Constante Vital

• La presencia de dolor se considera un sufrimiento inútil
• En 1996, la American Pain Society (APS) introdujo el concepto del " dolor como 5ª constante vital"
• En 2010, la International Association for the Study of Pain (IASP) en la Declaración de Montreal, reconoce el derecho de todas las personas a que su dolor sea reconocido y tratado adecuadamente.

Preguntas Clave sobre el Dolor Crónico

Pero · ¿ Cuáles son los mecanismos responsables? · ¿ Por qué tras el mismo daño o enfermedad en unos pacientes el dolor se hace crónico y en otros no? · ¿ En qué se diferencian los pacientes propensos a desarrollar dolor crónico de aquellos que son resilientes? · ¿ Por qué la respuesta a analgésicos es pobre y desigual?

Clasificación del Dolor Crónico (CIE-11)

DOLOR CRONICO Fibromialgia Síndrome de dolor regional complejo Cefalea, Migraña Síndrome del intestino irritable Lumbalgia inespecífica Dolor crónico secundario Relacionado con el cáncer Post traumático Postquirúrgico Neuropático Orofacial, Cefalea Visceral Musculoesquelético CIE-11 (2023) OMS

Animales de Experimentación en Investigación Preclínica

Etiopatogenia y fisiopatología del proceso doloroso · Descifrar las vías de transducción de señales · Identificación de dianas · Validación de nuevos fármacos · Diseño de nuevas estrategias terapéuticas · Evaluación de eficacia y toxicidad · Amplio expectoro de modelos · Evaluaciones conductuales validadas · Reflexivas (test térmicos, mecánicos) · No reflexivas (ej. actividad locomotora) · Test de libre elección