Farmacología antineoplásica: fisiopatología del cáncer y clases de fármacos

Farmacología Antineoplásica

Fisiopatología Antineoplásica

10º TEMA. FARMACOLOGÍA ANTINEOPLÁSICA

FISIOPATOLOGIA

ANTINEOPLÁSICA

• Una célula se vuelve cancerosa por cambios genéticos
  que pueden venir derivados de:

a)
Activación de protooncogenes (100 identificados) a
oncogenes. Estos genes controlan normalmente la
división celular, apoptosis y la diferenciación.
b)
Inactivación de genes supresores de tumores (30
identificados). Las células normales contienen genes con
la capacidad de suprimir los cambios malignos. A
menudo la pérdida de estos genes supresores es el
acontecimiento crítico.

Características Fundamentales de las Células Cancerosas

FISIOPATOLOGIA NEOPLÁSICA

• Las células cancerosas
  manifiestan en grado variable 4
  características fundamentales
  que las distinguen de las célula
  normales:

Figura 1
Sostener una señal
proliferativa
Evasión de supresor
de crecimiento
Desregulación
energética celular
S
Evitar la destrucción
inmunológica
7
Resistir a la
muerte celular
+
+ 00
Permitir inmortalidad
replicativa
6
Inflamación promovida
por el tumor
Inducir la
anglogénesis
Activar invasión y
metástasis

Proliferación Incontrolada

FISIOPATOLOGIA ANTINEOPLÁSICA

PROLIFERACIÓN INCONTROLADA

• No se puede decir que las células cancerosas proliferen más
  rápidamente que las células normales.
• El problema es que su proliferación no está sujeta a los
  procesos reguladores que se establecen en un órgano
  determinado.

a)
Resistencia a la apoptosis
b)
Expresión de la telomerasa
Los telómeros son estructuras especializadas que envuelven los
extremos de los cromosomas protegiéndolos de la degradación,
reorganización y fusión con otros genes. Los telómeros se van
"desgastando" y al final una célula se torna senil. La telomerasa
evita este desgaste
c)
Angiogenesis en respuesta a factores de crecimiento que
sintetiza el tumor en crecimiento.
a)
Proliferación incontrolada
b)
Desdiferenciación y pérdida de
función
c)
Invasividad
Inestabilidad
genómica y mutación
d)
Metástasis

Proliferación Incontrolada y Metástasis

FISIOPATOLOGIA ANTINEOPLÁSICA

PROLIFERACIÓN INCONTROLADA

Figura 1
Sostener una señal
proliferativa
Evasión de supresor
de crecimiento
Desregulación< />energética celular
Evitar la destrucción
inmunológica
V
k
Resistir a la
muerte celular
+>
+ 00
Permitir inmortalidad
replicativa
Producción de metaloproteinasas, etc.
Invasión del tejido circundante por células tumorales
Angiogenesis
Metástasis
Desarrollo de tumores secundarios
1
Inducir la
angiogénesis
Activar invasión y
metástasis

Génesis del Cáncer

Figura 55.2 Representación simplificada de la génesis del
cancer. El diagrama resume la información del texto. La génesis del
câncer es habitualmente multifactorial e implica más de una
modificación genética. «Otros factores», como se especifica más
riba, pueden incluir la acción de promotores, cocarcinógenos,
ormonas, etc., que no son en si mismos carcinógenos, pero que
aumentar la probabilidad de que mutaciones genéticas produzcan
câncer.
"Lo que se hereda no es el cancer, sino un gen que ha mutado y que
predispone al cancer,

Desdiferenciación y Pérdida de Función

FISIOPATOLOGIA ANTINEOPLÁSICA

DESDIFERENCIACION Y PÉRDIDA DE FUNCIÓN
La multiplicación de las células normales supone la división de las
células pluripotenciales en un tejido concreto para dar lugar a
células hijas que finalmente se diferencian para convertirse en
células maduras con su función particular del tejido.
Los
canceres se caracterizan por un grado variable de
desdiferenciación. En general, los canceres mal diferenciados se
multiplican más deprisa y tienen un peor pronóstico.

Invasividad de Células Neoplásicas

FISIOPATOLOGIA NEOPLÁSICA

INVASIVIDAD
Las células normales desarrollan ciertas relaciones espaciales entre sí y
es por ello que no se encuentran fuera de su tejido "designado"
de origen. Para ello se segregan ciertos factores de supervivencia
que impiden la apoptosis, pero cuando salen de su entorno al
faltar esos factores se activa la apoptosis y mueren.
Sin embargo, las células cancerosas carecen de este problema y
además secretan enzimas que destruyen la matriz extracelular
pudiendo de este modo desplazarse sin problema.

Propiedades de Crecimiento Celular

Growth Properties of Normal and Cancerous Cells
Normal Cells
Contact Inhibition
Cancerous Cells
No Contact Inhibition

Metástasis

FISIOPATOLOGIA ANTINEOPLÁSICA

METÁSTASIS
En determinados tumores las células cancerosas sufren cambios genéticos
que alteran sus respuestas a los factores reguladores que controlan la
ubicación tisular pudiéndose establecer "extraterritorialmente" en otros
tejidos.
El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogenesis) favorece
localmente las metástasis. La "descamación" del tumor primario favorece
también la aparición de metástasis en el entorno inmediato al tumor
primario.

Células Cancerosas y Metástasis

CANCER Cells
Angiogenesis Of Blood Vessels
Proliferating
Cancer Cells
Normal Cells
Basement Layer
Detachment
Metastasis
Sustancias químicas,
virus, irradiación, etc.
Mutaciones adquiridas
Mutaciones heredadas"
Alteración de la expresión génica
Protooncogenes
+ Oncogenes
sis, orbe, ras, myc,
gen de ciclina D, oto
Reducción de la expresión
de genes supresores
tumorales: p53, Ab1, etc.
Otros factores-
Proliferación celular incontrolada,
desdiferenciación
Reducción de la apopto
alteraciones de la telomerasa
Desarrollo del tumor primario
Inestabilidad
genómica y mutación
D
Inflamación promovida
por el tumor

Metástasis en Cánceres de Mama

FISIOPATOLOGIA ANTINEOPLÁSICA

METÁSTASIS
Los tumores secundarios aparecen más frecuentemente en unos tejidos
que en otros.
Las metástasis en los cánceres de mama aparecen más frecuentemente
en pulmón, hueso y cerebro. La razón es que las células cancerosas de
mama expresan receptores para quimiocinas, las cuales se expresan en
altas concentraciones en esos tejidos acumulandose selectivamente en
esos órganos.

Vías de Transducción Relacionadas con el Cáncer

FISIOPATOLOGIA ANTINEOPLÁSICA

VÍAS DE TRANSDUCCIÓN RELACIONADAS CON EL CÁNCER

Protooncogén
Productos del
protooncogen
Cáncer
Anti-
neoplásicos
Genes de factores !
de crecimiento
(p. ej., de IGF)
Factores de
crecimiento
(p. ej., IGF)
Próstata, mama,
colorrectal, etc.
Investigación
en progreso.
PA
Gen de receptores
Mam
Inhibido por
trastuzumab
Receptores de
factores
de crecimiento
MEMBRANA PLASMÁTICA
Gen de
PDGF
(c-sis)
PDGF
(una tirosina
Leucemia
mielocítica
crónica
Inhibido po
imatinib
CITOSOL
Ras
‹
c-ras
Proteína Ras
30% de todos
los tumores
Inhibidores de Ras
en estudios clínicos
Transductores
citosólicos
Proteínas adaptadoras
ab
Leucemia
Inhibido por
imatinib
NÚCLEO
Genes de respuesta
temprana
Tirosina cinasa
citoplasmica
hueso
Genes de
JAK, Lck
Leucemias
Transductores
nucleares
c-jun/c-fos
Colorrectal
Genes de
respuesta
tardia
Factores de
transcripción
(Jun, Fos, Myc)
Pulmón, tejido nervioso
- La mutación de los protoncogenes
Reguladores positivos
del ciclo celular:
Reguladores negativos
del ciclo celular:
Proteína p53
Transductores
del ciclo celular
. Ciclinas
ciclo celular; por ejemplo, más del 50%
de los tumores humanos presentan
mutaciones en el gen supresor de
« tumores que codifica la proteína p53
Figura 55.1 Vias de transducción de señales iniciadas por los factores de crecimiento y su relación con el desarrollo de cáncer. En la tabla
aparecen varios ejemplos de protooncogenes y de los productos que codifican, con ejemplos de los cánceres que se asocian a su conversión en
oncogenes. Muchos receptores de factores de crecimiento son receptores asociados a tirosina cinasas y los transductores citosólicos incluyen
proteínas adaptadoras que se unen a los residuos fosforilados de tirosina de los receptores. Las proteínas Ras son proteinas que unen nucleótidos
de guanina y tienen acción de GTPasa; una menor acción de GTPasa significa que Ras sigue estando activada. EGF, factor de crecimiento
epidérmico; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; PA, permanezca atento; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas, *Her2
tambien se denomina her2/neu.

Principios Generales de la Acción de los Antineoplásicos

Objetivo de los Antineoplásicos

PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIÓN DE
LOS ANTINEOPLÁSICOS
.
Como se tiene poca confianza con la respuesta del sistema
inmunológico el objetivo es destruir cuantas más células
cancerosas (cercana al total) sea posible.
.
El crecimiento del tumor se suele encontrar bastante avanzado
para cuando se detecta.
En el linfoma de Burkitt las células cancerosas
se dividen cada 24 horas. Hacen falta unas 30
duplicaciones para alcanzar un tamaño de
tumor de 2 cm (1 mes). Solo hacen falta 10
duplicaciones más para que alcance 20 cm y
mortal (10 días).

Efectos de Fármacos Antineoplásicos

PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIÓN DE
LOS ANTINEOPLÁSICOS

• La mayoría de los fármacos antineoplásicos que disponemos
  afectan únicamente a la proliferación incontrolada mientras
  que no afectan a la invasividad, la pérdida de diferenciación o
  a la capacidad metastática.

INESPECÍFICOS
EN RELACIÓN
CON EL CICLO
Alquilantes
Division celular
Taxanos
Paclitaxel
Docetaxel
Alcaloides de la vinca
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Mitosis
Fármacos con platino
Carboplatino
Cisplatino
Go
G2
Mayor
crecimiento
celular
Crecimiento celular,
preparación para
la replicación
de DNA
G1
Hormonales
Inhibidores
de la topoisomerasa
Replicación
del DNA
Tamoxifeno
Acetato de megestrol
Antibióticos antitumorales
Etopósido
Topotecano
Dactinomicina
Doxorrubicina
Doxorrubicina liposómica
Antibióticos antitumorales
Bleomicina
Antimetabolitos
Metotrexato
Gemcitabina
5-fluoruracilo
nucleares de respuesta retardada ... puede
alterar la expresión de los reguladores del

• Cinasas dependientes . Proteina Rb
  de ciclinas (cdk)
  . Inhibidores cdk
  Her2
  (una tirosina
  cinasa receptora)
  de EGF
  (p. ej., c-erbB)
  cinasa receptora)
  GTP Cinasa 1
  Cinasa 2
  Cinasa 3
  Ab
  tirosina cinasa
  (citoplásmica)
  mielocitica crónica
  c-src
  Mama, pancreas,
  Investigación
  en progreso
  PA
  c-myc
  Factores
  de crecimiento

Dianas de los Fármacos Antineoplásicos

PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIÓN DE LOS
ANTINEOPLÁSICOS
La mayoría de fármacos de hoy en día tienen como
diana las células de la masa tumoral, cuya principal
característica es el crecimiento descontrolado y alta
tasa proliferativa.
CMT
En el caso de las células madre tumorales, presentan
una tasa de proliferación muy baja, por lo que la
mayoría de fármacos antineoplásicos no consiguen
tener un gran efecto sobre el crecimiento de éstas.
Fármacos dirigidos
a células tumorales
(no a CMT)
Fármacos dirigidos
a CMT
CMT
El mayor reto en este contexto es poder diferenciar
estas células madre tumorales del resto de células
de la masa tumoral para desarrollar nuevos
fármacos específicosque tengan como diana las
CMT.
El tumor disminuye,
pero vuelve
a aparecer
El tumor pierde
la capacidad
de generar nuevas
células
CMT
Rev Sesel Patol Mamar, 2012;25:107-15

Efectos Tóxicos de los Citotóxicos

PRINCIPIOS GENERALES DE LA ACCIÓN DE
LOS ANTINEOPLÁSICOS

• Debido a que los citotóxicos afectan a la
  proliferación también afectan a las células normales
  pudiendo producir en mayor o menor medida los
  siguientes efectos tóxicos:

a)
Toxicidad sobre la médula ósea (mielodepresión). Į linfocitos
b)
Alteración de la cicatrización de las heridas
c)
Pérdida del cabello (alopecia)
d)
Lesión del epitelio gástrico (incluyendo las mucosas orales)
e)
Trastorno del crecimiento de los niños
f)
Teratogenicidad

Fármacos Antineoplásicos

Clasificación de Fármacos Antineoplásicos

FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

a)
FÁRMACOS ALQUILANTES
b)
DERIVADOS DEL PLATINO
c)
ANTIMETABOLITOS
d)
ANTIBIOTICOS CITOTÓXICOS
e)
DERIVADOS DE PLANTAS
f)
HORMONAS
g
ANTICUERPOS MONOCLONALES
h)
INHIBIDORES DE LAS PROTEINAS CINASAS
i)
OTROS FÁRMACOS0

Resumen de Antineoplásicos

FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

Tabla 55.1 Resumen de los antineoplásicos

I no formosvie entro naróntacie nraconten efectos farmacolónions similares pero no están necesariamente relacionados desde el punto de vista químico,