Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores: farmacología especial

Esquema Inicial del Tema

• Introducción
• Fisiopatología
• Tratamiento del asma bronquial.
  • Broncodilatadores
  • Agonistas beta 2 adrenérgicos
  • Metilxantinas
  • Antagonistas muscarínicos
• Corticosteroides
• Cromolinas
• Dianas terapéuticas
• Investigación en el asma

Curso: 2023 - 2024

Profesor: Cristina Alcaraz

Comisionistas:

Susana

Martínez

Sánchez, Isabel María Sandoval Gil,

Marina López y Ana García

Este tema lo ha dado la misma

profesora en años anteriores. En

cursiva lo que dijo en el año 22/23 y

no ha dicho en este.

Introducción al Asma

Definición de Asma: el asma es una hiperrespuesta hiperactiva, es decir, se genera una hiperrespuesta inmune a un

estímulo que para la mayoría de las personas no representa una amenaza. En niños pequeños es más frecuente,

posiblemente como respuesta por el desarrollo y maduración del tejido. Se trata de un estado de hiperreactividad con

dos componentes bien diferenciados, el inflamatorio y el broncoconstrictor.

El asma es una alteración inflamatoria crónica, que modifica y empeora el intercambio gaseoso. Tiene una base

genética inmunitaria. Se caracteriza por producir una obstrucción generalizada en el árbol bronquial. Es reversible

cuando desaparece el estímulo. Ocurre una hipersensibilidad e hiperreactividad bronquial específica a los

estímulos. Solamente reaccionan las personas que están condicionadas.

Una persona tiene una respuesta asmática porque reacciona a estímulos menores de un agonista (el estímulo es

específico de cada persona y algunos de ellos no se han conseguido determinar). Se produce hipersensibilidad e

hiperrespuesta a dosis muy pequeñas (es decir, se detectan dosis bajas y se responde de forma exagerada, alterada,

ante ellas). A la larga, se produce daño irreversible en la membrana del bronquio.

Nota: La membrana sería la última diana de los fármacos.

Causas de la Hiperreactividad Bronquial

La hiperreactividad bronquial (afectando tanto a las glándulas como a la capa muscular), puede ser debida a:

• Alérgenos

Tema 3: Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores

Página 1Farmacología especial

Bloque 1

• Ejercicio
• Infecciones respiratorias
• Contaminantes ambientales
• Fármacos: AINEs, B-bloqueantes
• Tabaco.
• Frío.

En la gráfica de la derecha vemos una curva de test de metacolina (activador

del músculo). En el eje x tenemos la cantidad de estímulo (metacolina) y en el

eje y tenemos el nivel de contracción muscular. Vemos como se

hipersensibiliza en los asmáticos (curva roja) en comparación con las personas

no asmáticas (curva azul). No se sabe el origen de esta hiperrespuesta.

Airway smooth muscle contraction

Asthmatic response

(hyperresponsiveness)

Hyperreactivity

Hypersensitivity

Normal response

Stimulus (e.g., methacholine)

Fisiopatología del Asma

Hemos podido ver que puede haber diferentes desencadenantes, como el desarrollo y maduración del tejido en

niños, pero está comprobado que está ligado a la respuesta adaptativa que se produce por diferentes vías:

1. Respuesta normal. Si nosotros tenemos un estímulo nocivo que llega a las vía aéreas, nos vamos a defender

de una forma razonable con una respuesta TH1 genera las citoquinas IL-2, IFN-Y y TNF-alfa que producen

una broncodilatación normal con una secreción mucosa leve y estimulación ajustada, no excesiva. En este

caso hay una baja activación de linfocitos Th1 y de IgG.

1. Respuesta asmática (en individuos que están genéticamente determinados): es la vía hiperactivada. En

asmáticos se produce la respuesta TH2 que provoca la liberación de múltiples interleuquinas específicas:

ILe 4, 5, 6, 9, 10 y 13; destaca la 9, 10, 4 y 5 y células inflamatorias diferentes que van a provocar una

tormenta inmunitaria. Generan una hiperrespuesta linfocitaria, activa la movilización de eosinófilos, de

mastocitos preformados y células productoras de IgE. Y todo ello contribuye a producir una respuesta

exagerada que con la repetición va edematizando la vía respiratoria causa una hiperplasia e hipertrofia del

musculo liso, una hiperplasia de las células caliciformes, comúnmente conocidas como productoras de moco,

y secundariamente con el tiempo, una fibrosis pulmonar, que subyace en todas esas alteraciones crónicas de

pulmón que afectan a la hiperreactividad y a la secreción. [En resumen: producción de moco,

broncoconstricción, edema y fibrosis.]

Nota: de este apartado, solo ha dicho lo que está en

negrita. El resto de explicación es de la comisión del

año pasado. La dejamos para que se entienda mejor.

El objetivo del tratamiento no es curar, es anular el

ataque. Cuantos menos ataques se producen, menos

daño irreversible (recordemos que el daño irreversible

se producía a la larga). Queremos prevenir los ataques

para que no se produzcan y por tanto evitar el

deterioro progresivo y las posibles consecuencias que

tiene esta enfermedad, como la fibrosis. (curar ahora

mismo no es una posibilidad).

Patrón Inmunitario de Respuesta Asmática

• Respuesta adaptativa . Via TH2
• Liberación de citoquinas : IL 4-5-6-

9-10-13 y reclutamiento de otras células

inflamatorias : Eosinófilos, mastocitos y

células productoras de IG E

• Hiperrespuesta reactiva:

Producción de moco

Broncoconstricción

Edema

Fibrosis

CDI

T.2 care

vfarevary cul

IF ECP

• Deterioro progresivo y

permanente de la función

pulmonar

Bood want

Hiperplasia

celulas

caliciformes

erstmal

Edema

Via respiratoria

Fibrosis

subepitelial

Objetivos del Tratamiento del Asma

OBJETIVOS del Tratamiento

Anular el ataque

Prevenir el deterioro

Hiperplasia/ hipertrofia

del musculo liso

ASMA

NORMAL

(no autural

3

Tema 3: Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores

Página 2Farmacología especial

Bloque 1

¿Por qué las células tienen una respuesta exagerada? No se sabe bien, no se conoce la base de la modificación

genética. Parece ser que está relacionado con la falta de costumbre a sufrir la estimulación de determinados procesos

(niños que no pasan nada, niños que están muy protegidos). También es más frecuente en deportistas de élite, pero

como se ha mencionado, su mecanismo se desconoce.

Fases de la Respuesta Asmática

Con todo esto, se describen dos fases:

1º fase: primero se produce un broncoespasmo agudo, que se va suavizando y que se produce por la inhalación de

los antígenos. Se emplean fármacos inhaladores de primera fase para revertir el broncoespasmo.

2º fase: inflamatoria y que se estabiliza y no cesa de una forma veloz. Aumenta conforme a la repetición de los

ataques asmáticos. La curación realmente está en disminuir la reactividad, la capacidad o resolución inflamatoria

Tipos de Fármacos para el Asma

Por ello existen dos tipos de fármacos principales:

• Los broncodilatadores o llamada también terapia de ataque o de rescate, que intenta dilatar los músculos

para que el paciente no se ahogue.

• Antiinflamatorios. Es un tratamiento muy activo, de fondo, que tolera a largo plazo.

Existen dos dianas de ataque y por tanto dos tipos de fármacos que administrar. Uno de ellos será el agudo o

rescatador que salva al paciente de la broncoconstricción. Posteriormente hay que desensibilizar progresivamente al

paciente para prevenir que los ataques de asma sucesivos provoquen problemas añadidos a su asma. El problema

más importante es el inmunitario, y por tanto lo primario es el rescate para que el paciente siga vivo.

Tratamiento del Asma Bronquial

1. Broncodilatadores (son la terapia de ataque o de rescate). Intenta dilatar los músculos para que no se ahogue el

paciente. Podemos elegir cualquiera de ellos según las condiciones que nos sean más favorables para buscar un

efecto un poco más específico, más adaptado.

• Agonistas de los receptores ß2-adrenérgicos
• Anticolinérgicos
• Xantinas

1. Antiinflamatorios: modifican la respuesta tardía. Es un tratamiento de fondo y curativo. En la mayoría de los

casos afecta sólo a la inmunogenicidad (al desarrollo del ataque inmunogénico).

• Corticoides

1. Estabilizadores de los mastocitos

• Cromoglicato
• Nedocromilo

1. Inhibidores de los leucotrienos (encargados de la liberación inflamatoria tisular)

Tema 3: Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores

Página 3Farmacología especial

Bloque 1

1. Agentes biológicos desensibilizantes (Ac monoclonal) (previene la sensibilización produciendo desensibilización:

vacuna)

• Omalizumab: contra los mediadores que se liberan, no contra la causa original (porque no la sabemos).

Inhalation

3.0

Diluent

FEV, (litres)

2.5

Grass pollen

2.0-

1.5

Early phase:

bronchospasm

Late phase:

inflammation

1.0-

NO.

0 1 2 3 4 5 6 7 8

memegenerator.es

Lo normal sería empezar con los agentes biológicos desensibilizantes. Ahora se están empezando a utilizar más, ya

que se ha desarrollado una nueva disciplina llamada Farmacoeconomía en la que se evalúa el coste total de la

patología de un individuo a la seguridad y se busca la estrategia menos costosa. La estrategia más costosa en

unidades es la vacuna, pero a su vez, la menos costosa en sumatorio total es también la vacuna porque se evitan

hospitalizaciones, revisiones, tratamientos ...

Broncodilatadores

Agonistas Beta 2 Adrenérgicos

Tienen un mecanismo muy conocido, sistemático y específico. Son los fármacos broncodilatadores por excelencia.

Actúan sobre el receptor ß2 específico, acoplado a una proteína G, por medio del aumento del AMPc (activación de

PKA). El proceso se basa en una broncodilatación por medio de mecanismos celulares. Los factores de transcripción

actúan directamente en la membrana y reducen la permeabilidad iónica, modificando el potencial de reposo,

inactivando el potencial de membrana progresivamente y

consiguiendo así la broncodilatación directa. Se produce una menor

₿2 agonist

fosforilación de la cadena ligera de la miosina

Adenylyl cyclase

• 4 [Ca2+i] (Importante). Disminuye la salida de calcio.
• salida de K+ estabilizando la membrana
• Menor P MCL20

Todo ello provoca un impedimento de la actividad muscular.

₿2-adrenergic

receptor

B

-

Phosphodiesterase

GTP

ATP

CAMP

AMP

Theophylline

[Ca ** ]

salida K*i

Menor P* MCL 20

1

PKA

Bronchodilation

Tema 3: Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores

Página 4

¿VERDAD QUE ES

MUY BONITA LA

FARMACOLOGIA?