Agonistas Colinergicos: farmacologia del sistema nervoso autonomo

GENERALIDADES DE LOS AGONISTAS COLINÉRGICOS

· Los fármacos que afectan el sistema nervioso autónomo (SNA) se dividen en dos grupos según el tipo de receptores implicados en su mecanismo de acción:

• Fármacos colinérgicos: actuan sobre receptores activados por acetilcolina (ACh).

· Se describen en este capítulo.

• Fármacos anticolinérgicos: también actúan sobre receptores de ACh.

· Se describen en el capítulo 5.

• Fármacos adrenérgicos: actúan sobre receptores estimulados por norepinefrina o epinefrina.

Se describen en los capítulos 6 y 7. · Tanto los fármacos colinérgicos como los adrenérgicos pueden estimular o bloquear los receptores del SNA.

LA NEURONA COLINÉRGICA

Ubicación y función de las neuronas colinérgicas

· Las siguientes fibras usan ACh como neurotransmisor:

• Fibras pregangliónicas que terminan en:

  • Médula suprarrenal
  • Ganglios autónomos (parasimpáticos y simpáticos)
• Fibras posgangliónicas parasimpáticas
• Fibras posganglionicas simpáticas de glándulas sudoríparas

· Las neuronas colinérgicas también:

• Inervan los músculos del sistema somático
• Participan en funciones del sistema nervioso central (SNC)

Neurotransmisión en las neuronas colinérgicas

La neurotransmisión en estas neuronas ocurre en seis pasos secuenciales (ver figura 4-3):

1. Síntesis de acetilcolina (ACh)

   · La colina es transportada del líquido extracelular al citoplasma de la neurona colinérgica mediante un sistema transportador dependiente de energía que cotransporta sodio. · Importante: la colina tiene un nitrógeno cuaternario con carga positiva permanente, por lo que no puede difundir libremente a traves de la membrana. · La captación de colina es el paso limitante en la síntesis de ACh. · La acetiltransferasa de colina cataliza la reacción de:

   • Colina + acetil-Coenzima A (CoA) > ACh (un éster) en el citosol.

2. Almacenamiento de ACh en vesículas

   . La ACh se empaqueta y almacena en vesículas presinapticas mediante transporte activo. · Cada vesícula contiene:

   • ACh (neurotransmisor principal)ATP (cotrasmisor)
   • Proteoglucano

   · Cotrasmisión: en las neuronas autónomas es más la regla que la excepción. Las vesículas sinápticas usualmente contienen:

   • Un neurotransmisor primario (ACh)
   • Un cotransmisor (ATP)

3. Liberación de ACh

   . Cuando un potencial de acción, propagado por canales de sodio sensibles a voltaje, llega a la terminación nerviosa:

   • Se abren canales de calcio sensibles a voltaje en la membrana presináptica.
   • Esto aumenta el calcio intracelular.

   · La elevación de calcio promueve la fusión de vesículas sinápticas con la membrana celular. · Se libera el contenido vesicular (ACh, ATP) al espacio sináptico. · Inhibidores y estimulantes:

   • Toxina botulínica: bloquea la liberación de ACh.
   • Veneno de la araña viuda negra: provoca el vaciamiento de ACh de las vesículas en la hendidura sináptica.

4. Unión al receptor

   · La ACh liberada se difunde en el espacio sinaptico y se une a:

   • Receptores postsinápticos (célula blanco)
   • Receptores presinápticos (membrana de la neurona que la liberó)
   • Otros receptores colinérgicos postsinápticos

   · Receptores colinérgicos postsinápticos en órganos efectores:

   • Muscarínicos
   • Nicotínicos (ver figura 4-2)

   · La unión receptor-ACh genera una respuesta biológica:

   • Inicio de un impulso nervioso en fibras posgangliónicas
   • Activación de enzimas específicas en células efectoras
   • Esto ocurre a través de segundos mensajeros

5. Degradación de ACh

   . La señal postsináptica se termina rápidamente por acción de la acetilcolinesterasa (AChE). · La ACh se degrada en:

   • Colina
   • Acetato

   · Esta degradación ocurre en la hendidura sináptica.

6. Reciclaje de colina

   . La colina se recaptura por un sistema de captación de alta afinidad, acoplado a sodio. · Una vez recapturada, puede ser acetilada nuevamente para formar ACh.

Receptores Colinérgicos (Colinoceptores)

Los colinoceptores son los receptores que responden a la acetilcolina (ACh). Se dividen en dos grandes familias, con base en su afinidad diferencial por alcaloides naturales:

• Receptores muscarínicos: alta afinidad por muscarina.
• Receptores nicotínicos: alta afinidad por nicotina.

Ambos son activados por ACh pero presentan diferente localización, estructura y mecanismo de acción.

Receptores Muscarínicos

Clasificación estructural de receptores muscarínicos

· Son receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos). · Reconocen tanto a la ACh como a la muscarina. · Tienen poca afinidad por nicotina. · Existen cinco subtipos (M1-M5), pero los más caracterizados funcionalmente son:

• M1
• M2
• M3

Ubicación y función fisiológica de receptores muscarínicos

· Se encuentran en órganos efectores autónomos:

• Corazón
• Músculo liso
• Glándulas exocrinas
• Cerebro

· Distribución específica por subtipo:

• M1: neuronas, células parietales gástricas.
• M2: corazón, músculo liso.

M3: músculo liso, glándulas exocrinas, vejiga. · Nota clínica: A concentraciones elevadas, algunos agonistas muscarínicos pueden activar receptores nicotínicos.

Mecanismo de transducción de señal de receptores muscarínicos

· M1 y M3:

• Activan fosfolipasa C vía proteína Gq.

• Se generan los segundos mensajeros:

  • IP3: aumenta el calcio intracelular (secreción, contracción, hiperpolarización).
  • DAG: activa proteína cinasa C, que fosforila proteínas celulares.

• M2:

• Acoplado a proteína Gi.
• Inhibe adenilil ciclasa.
• Aumenta conductancia de K+ -> hiperpolarización.
• Resultado: disminución de la frecuencia y fuerza de contracción cardíaca.

Agonistas muscarínicos

· Actúan por dos vías:

• Directa: unión al receptor (ver sección IV del libro).
• Indirecta: inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) (ver sección V del libro).

Receptores Nicotínicos

Clasificación estructural de receptores nicotínicos

· Son receptores ionotrópicos: canales iónicos activados por ligando. · Formados por cinco subunidades. · Se activan por ACh y nicotina, pero tienen escasa afinidad por muscarina.

Mecanismo de transducción de señal de receptores nicotínicos

· Se requieren dos moléculas de ACh para activar el receptor. · Esto induce un cambio conformacional que abre el canal. . Permite la entrada de iones Na+ > despolarización de la célula efectora.

Efecto de la nicotina

· A bajas concentraciones: estimula los receptores. · A altas concentraciones: bloquea los receptores (efecto bifásico).

Ubicación y subtipos de receptores nicotínicos

· Sistema nervioso central (SNC) · Médula suprarrenal · Ganglios autónomos · Unión neuromuscular del músculo esquelético Clasificación por localización funcional:

• NN (neuronal): ganglios autónomos.
• NM (muscular): unión neuromuscular.

Bloqueadores selectivos de receptores nicotínicos

• Receptores ganglionares (NN): bloqueados por mecamilamina.
• Receptores de la unión neuromuscular (NM): bloqueados por bloqueadores neuromusculares, como atracurio.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA

Los agonistas colinérgicos imitaran los efectos de la ACh al unirse directamente con los colinoceptores muscarínicos o nicotínicos. Se dividen en dos grandes grupos:

1. Ésteres de colina: incluyen la ACh endógena y ésteres sintéticos como carbacol y betanecol.
2. Alcaloides naturales: como nicotina y pilocarpina, junto con análogos sintéticos como cevimelina (ver fig. 4-5).

Todos los fármacos colinérgicos de acción directa tienen una duración de acción mayor que la ACh, aunque muestran poca especificidad, lo que limita su uso clínico. Los de mayor utilidad terapéutica (pilocarpina y betanecol) se unen preferentemente a receptores muscarínicos, por lo que se les denomina agentes muscarínicos.

Acetilcolina

· Naturaleza: Compuesto de amonio cuaternario; no cruza membranas por su carga positiva. · Importancia clínica: Mínima, por su rápida inactivación por colinesterasas y efectos difusos. · Actividad: Tanto muscarínica como nicotínica.

Disminución de frecuencia y gasto cardíaco por acetilcolina

· Activa receptores M2 en el corazón, imitando la estimulación vagal. · Disminuye la frecuencia de disparo del nodo sinoauricular (bradicardia).

Disminución de la presión arterial por acetilcolina

· ACh activa receptores M3 en células endoteliales vasculares. · Produce óxido nítrico (ON) a partir de arginina. · El ON difunde al músculo liso y activa la proteína cinasa G, que:

• Hiperpolariza,
• Relaja el músculo liso,
• Inhibe fosfodiesterasa 3.

· Este efecto es bloqueado por atropina. • Nota: En condiciones normales, la ACh no circula en sangre en cantidad significativa.

Otras acciones de la acetilcolina

· Tracto gastrointestinal: incrementa secreción salival, secreción gástrica y motilidad intestinal. · Bronquios: broncoconstricción y mayor secreción bronquial.

• Nota: metacolina se usa para el diagnóstico del asma por su broncoconstricción.

· Sistema genitourinario: estimula la contracción del músculo detrusor, facilitando la micción. · Ojo: causa miosis (contracción pupilar) y espasmo de acomodación (visión de cerca).

• Uso quirúrgico: solución al 1% instilada para miosis intraoperatoria.

Betanecol

· Estructura: Éster carbamoílico resistente a la AChE, pero degradado lentamente por otras esterasas. · Selectividad: Solo muscarínico (por grupo metilo); no tiene acción nicotínica. · Duración de acción: Aproximadamente 1 hora.

Acciones del betanecol

· Aumenta tono intestinal y contracción del músculo detrusor. · Relaja el trígono y esfínteres urinarios. · Estimula la micción.

Usos terapéuticos del betanecol

· Estimulación de vejiga atónica, especialmente en:

• Retención urinaria no obstructiva (posparto, posoperatorio).
• Atonía neurógena (ej. megacolon).

Efectos adversos del betanecol

· Efectos colinérgicos sistémicos: sudoración, salivación, rubor, hipotensión (con taquicardia refleja), náusea, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo. · Tratamiento de toxicidad intensa: atropina.

Carbacol (Carbamilcolina)

· Actividad: Tanto muscarínica como nicotínica. · Resistencia a la AChE: Alta; hidrolizado lentamente por otras esterasas. · Potente, de larga duración.

Acciones del carbacol

· Estimula ganglios autónomos: efectos sobre sistemas cardiovascular y GI. . Puede inducir liberación de epinefrina desde la médula suprarrenal. · Uso oftálmico local: causa miosis y espasmo de acomodación (visión fija, desenfoque para otras distancias).

• Nota: atropina genera el efecto contrario.

Usos terapéuticos del carbacol

· Poco usado sistémicamente por su potencia y falta de selectividad. · Uso intraocular:

• Para miosis quirúrgica.

Para reducir la presión intraocular en glaucoma.

Efectos adversos del carbacol

· Mínimos por su aplicación local y su carga positiva (no atraviesa membranas).

Pilocarpina

· Tipo: Alcaloide amina terciaria, sin carga, penetra SNC. . No es degradada por AChE. · Menor potencia que ACh, pero mayor utilidad clínica.

Acciones de la pilocarpina

· Uso tópico ocular: miosis rápida, espasmo de acomodación. • Estimula secreciones (saliva, sudor, lágrimas). Poco usado para este fin por su falta de selectividad.

Usos terapéuticos de la pilocarpina

· Glaucoma (ángulo abierto y cerrado):

• Reduce urgencia de la presión intraocular abriendo la malla trabecular y facilitando el drenaje de humor acuoso.
• Inicio en minutos, duración de 4-8 horas.

· Reversión de midriasis inducida por atropina. · Xerostomía por irradiación o síndrome de Sjögren:

• Uso oral de pilocarpina o cevimelina (ambos inespecíficos).

Efectos adversos de la pilocarpina

· Visión borrosa, ceguera nocturna, dolor en cejas. · Toxicidad: sudoración, salivación intensa. Similar a intoxicación por hongos Inocybe (muscarina).

• Antídoto: Atropina parenteral (que cruza la barrera hematoencefálica).