Farmacología del Calcio y Fósforo y su Regulación, Presentación

Farmacología del Calcio y Fósforo

Estructura y Composición del Hueso

Minerales: sales de calcio y fosfato (fosfato cálcico) hidroxiapatita cristalina El 98% de 1,5 Kg de Calcio total del organismo y el 85% de 1 Kg de fósforo se encuentran en el hueso en forma de cristales = hidroxiapatita Células implicadas en homeostasis ósea Osteoblastos: derivan de células precursoras de la médula ósea - Secretan componentes del osteoide como colágeno - Participan en activación de osteoclastos Osteoclastos: células multinucleadas que reabsorben hueso Osteocitos: derivan de los osteoblastos Otros: monocitos/macrófagos, linfocitos y cél endoteliales vasculares secretan citocinas y mediadores necesarios para el remodelado óseo Matriz orgánica= Osteoide: colágeno, proteoglucanos, osteocalcina y fosfoproteínas como Osteonectina que enlaza calcio y colágeno (principales componentes de la matriz ósea) Cristales de fosfato cálcico (hidroxiapatita) sobre el osteoide matriz ósea dura

Funciones de Calcio y Fósforo

Funciones Reguladoras de Calcio y Fósforo

Calcio: Ca+2 (calcio iónico) Interviene y regula: ▪ Transmisión nerviosa Contracción Movimientos de organelos intracelulares · Liberación de mediadores · Coagulación Activación múltiples reacciones · enzimáticas Fósforo: P Como fosfatos participa en formación de: · Ácidos nucleicos Proteínas estructurales y enzimáticas ▪ Nucleótidos cíclicos Elementos que almacenan energía (ATP)

Funciones Esqueléticas

Esqueleto Ca10(PO4)6(OH)2 = Hidroxiapatita Asegurar -suficiente aporte de Ca y P al hueso y -la estabilidad de sus concentraciones en liquido extracelular e intercambio con la fracción intracelular Mecanismos de regulación -Hormona paratiroidea (PTH) =PARATHORMONA -Metabolitos de Vit D3 1a,25-diOHcolecalciferol o calcitriol (1,25(OH)2D3) -Calcitonina "Nivel de calcio en sangre regula la secreción de PTH y Calcitonina e indirectamente biosíntesis de calcitriol" "El exceso de fosfato plasmático precipitaría Ca en los tejidos y su reducción aumenta Ca en sangre" Calcemia

Osteoclastos Calcio Fósforo PTH 1 reabsorción en túbulo renal reabsorción túbulo proximal 1,25(OH)2D3 absorción intestinal absorción intestinal Calcitonina

Activación de Osteoblastos y Osteoclastos

Osteoblast Osteoclast progenitor Multinucleated osteoclast resorbing bone Calcitriol, PTH, ILS M-CSF + osteoprotegerina Molecules of OPG Calcitonina RANK RANKL Bone Area of bone resorption r-OPG Anti-RANKL antibody Bisphosphonates Elsevier. Rang et al: Pharmacology 6e - www.studentconsult.com Denosumab RANKL: ligando del receptor activador para el factor nuclear kB M-CSF: Factor estimulante de colonias de macrófagos Downloaded from: StudentConsult (on 8 December 2012 08:35 PM) c 2005 Elsevier

Remodelado Óseo

Unidades de Remodelación Ósea

UMB (Unidad multicelular básica) Ac de Osteoclastos Ac. de osteoblatos DOC Renovación aproximadamente 25% anual hueso trabecular 3% anual hueso cortical Media 10% de hueso, anual. En adulto sano, ~3-4 millones de UMB (unidad multicelular básica) se activan cada año y más de 1 millón permanecen activadas en cualquier momento La cantidad de hueso formado por osteoblastos en cada unidad de remodelado es mayor que la destruida Fase de reabsorción. Osteoclastos se adhieren a la superficie ósea y liberan H+ (PH ácido) (apoptosis osteoclástica 1-2 semanas), -sustitución por células mononucleares que preparan la superficie y atraen precursores de osteoblastos. Fase reposo (3-4 meses). Fase de formación: señales paracrinas, citoquinas y moléculas de adhesión. Los osteoblastos comienzan a llenar la cavidad y formar nuevo material orgánico u ostoide que se mineraliza tras 25-30 días. Osteoblasto generando tejido óseo

Renovación Constante del Tejido Óseo

UMB ó BRU, bone remodeling units Células bordeantes Precursores osteoclásticos Activación Osteoclastos 000 0 Quiescencia Reabsorción 1 Células bordeantes Cellules mononucléées Hueso nuevo Mineralización secundaria Osteoblastos Inversión Tejido osteoide Formación y mineralización primaria Frente de mineralización Línea cementante El incremento en la activación de nuevas UMB llevará a la pérdida transitoria de hueso, ya que la reabsorción precede a la formación y ésta solo se completa varios meses después .... Proceso de remodelado óseo Levasseur R. Fisiología del tejido óseo. EMC- Apar Locomot. 2019;52(2):1-25 Balance óseo = 0 hasta los 30 y 40 años ~~ > 40 años = - 3%

Aplicaciones Terapéuticas del Calcio

Hipocalcemia (hipoparatiroidismo, Falta de vit D) Grave: por vía IV Menos grave: por via oral y vitamina D Osteoporosis El déficit de calcio estimula la secreción de PTH y ello perjudica al esqueleto porque se estimula la resorción. Por ello es fundamental asegurar buen aporte de Ca Es fármaco antirresortivo (acción anti-PTH) Preparados farmacéuticos de Calcio A través de la dieta (mejor con la cena) a) Vía oral: carbonato, citrato, fosfato ... b) Vía IV: cloruro, glubionato y gluconato - Masticables y efervescentes, mejor disolución de la sal. - Cantidades >500 mg se saturan los mecanismos de transporte activo de absorción

Tabla 40-8. Contenido de calcio y capacidad de absorción de las sales de calcio SAL DE CALCIO CONTENIDO DE CALCIO (mg/g) ABSORCIÓN (%) Acetato 230 32 Carbonato 400 35 Citrato 210 35 Fosfato 364 25 Gluconato 90 27 Lactato 134 34 Pidolato 134 35

Farmacocinética del Calcio y Fósforo

v Absorción en duodeno y yeyuno por transporte dependiente de 1,25(OH)2D3 (calcitriol) Se absorbe el 30% de Ca y el 70-90% de P presentes en la dieta En plasma: Calcio libre o iónico, unido a Prts, unido a aniones. - Concentración Calcio 8,5 a 10.2mg/dl - La acidosis aumenta el calcio iónico, la alcalosis lo disminuye V Eliminación por filtración en el riñón seguida de reabsorción en el túbulo Se reabsorben el 95% del Ca y el 85% del P filtrados

Efectos Secundarios del Calcio

GI: Flatulencia, estreñimiento Carbonato Cálcico Hiperacidez gástrica de rebote (si se administra en ayunas) Vía IV (en urgencias hipocalcemicas, admin. lenta y control ECG) arritmias cardíacas

Regulación de la Fosfatemia

Mediante El Factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23) secretado por osteoblastos cuando aumenta la ingesta de fósforo Funciones: la síntesis de vit D excreción de fósforo en orina B 1 Fosfaturia Fósforo normal Retención precoz de fósforo I Calcio 1 PTH 1 FGF-23 I Calcitriol Calcio normal B Monocito Células madre + Preosteoclasto , PTH 1,25(OH)_D Preosteoblastos Osteoclasto Osteoblastos bo 00 RANKLO MCSFO OPGO Osteoide Hueso calcificado Bisfosfonatos Calcitonina Estrógenos

Parathormona

Estimula su secreción: la reducción de Ca+2 en plasma Estimuladores indirectos: fosfato del plasma y variaciones de pH Mecanismo de acción -Enlaza al receptor PTHR1, acoplado a prot G y solo expresado en osteoblastos - Aumenta la proliferación y diferenciación de osteoblastos, y - Aumenta la expresión de RANKL en osteoblastos -RANKL se une a RANK -osteoclastogénesis maduración de osteoclastos, Resorción del hueso. Estimula la síntesis en el túbulo renal del calcitriol: 1,25(OH)2D3 + (aumenta absorc Ca en intestino) Se han sintetizado Fragmentos recombinantes: rhPTH = Teriparatida (rhPTH1-34) y (rhPTH1-84) - Estimulación del remodelado óseo con balance positivo

Utilidad Terapéutica de la Parathormona

UTILIDAD TERAPÉUTICA ( Normaliza los niveles de Ca en plasma) Osteoporosis: en administración intermitente aumenta la masa ósea - útil en la postmenopausia con alto riesgo de fracturas - Reduce la incidencia de fractura vertebral - No aumenta la densidad mineral ósea (TERIPARATIDE es el anabólico óseo más efectivo debido a su efecto inmediato sobre la arquitectura ósea, al promover la formación de nuevo hueso tanto subperióstico como cortical y a la capacidad de reducir la resorción)

Vitamina D (Secosteroides)

- Ergocalciferol (D2) - Se produce en plantas - ergosterol (precursor) - Absorción de alimentos Metabolitos activos: 25-OH-vit D2 y 1,25-diOH-vitD2 - Colecalciferol (D3) Forma animal . Síntesis en piel por UV (7-deshidrocolesterol) Hidroxilación (hig) -+ 25-(OH) D3 (calcifediol calcidiol): metabolito circulante 2º hidroxilación (mit) -+ 1,25-diOH -D3(calcitriol): 1,25(OH)2D3 (> activ biológica) - 1a-OHcolecalciferol (alfacalcidiol). Metabolito sintético de la Vit D

Acciones Fisiológicas y Mecanismo de Acción de la Vitamina D

- Mantenimiento de homeostasia del calcio plasmático - Favorece la mineralización ósea - Activa de forma directa los osteoblastos Intestino Facilita absorción de Ca y fosfatos Hueso Acciones contrapuestas Ausencia: raquitismo y osteomalacia (por desmineralización) Exceso: resorción del hueso con hipercalcemia, toxicidad tisular Moviliza calcio y fósforo del hueso cuando la ingesta de calcio es insuficiente Riñón Facilita la reabsorción de Ca y fosfatos

Farmacocinética de la Vitamina D

Absorción en intestino delgado. - Disminuye con la edad Niveles 25-OH vit D recomendados entre 20 y 40 ng/ml ó 30-50 ng/ml El exceso de vit D administrada se almacena en el tejido graso

Reacciones Adversas de la Vitamina D

- Hipervitaminosis - Síntomas de hipercalcemia: debilidad, cansancio, náuseas Depósito de Ca en tej blandos: riñón (nefrocalcinosis), corazón, pulmón ... Tratamiento: suspensión inmediata de la vit D, dieta baja en Ca, glucocorticoides y líquidos

Aplicaciones Terapéuticas de la Vitamina D

APLICACIONES TERAPÉUTICAS Hipoparatiroidismo: Objetivo: Mantener los niveles adecuados de calcio en sangre Osteomalacia (defecto de la mineralización ósea) Osteoporosis: La vitamina D restituye una carencia (si disminuye hay menos absorción de Ca)