Farmacología de la acidez gástrica, úlcera péptica y reflujo gastroesofágico

Fisiología de la Secreción Ácida del Estómago

Tema 8. Farmacología de la
Acidez gástrica. Úlcera péptica y
Reflujo gastroesofágicoFISIOLOGÍA SECRECIÓN ÁCIDA DEL ESTÓMAGO
Distensión del estómago
por alimentos
Digestión
de proteínas
Vagal center of medulla
Cephalic phase via vagus
Reflejos
locales
del SNE
Reflejo
vagovagal
Péptidos
y
aminoácidos
Food
Secretory
fiber
Gastric phase:
1. Local nervous
secretory reflexes
Acetilcolina
GRP
2. Vagal reflexes
3. Gastrin-histamine
stimulation
Célula G antral
Gastrina
Circulatory system
Gastrin
Célula ECL
Intestinal phase:
1. Nervous mechanisms
2. Hormonal mechanisms
Small bowel
SECRECIÓN GÁSTRICA Universidad Centroccidental "Lisandro Alvarado" Decanato de Ciencias
de la Salud Departamento de Ciencias Funcionales Sección de Fisiología Joanna V. Santeliz C.
MD, PhD jsanteliz@ucla.edu.ve
Célula parietal
Histamina
4
Afferent
fibers
Vagus
trunk
Local nerve
plexus
Parasympathetics excite
pepsin and acid productionFISIOLOGÍA SECRECIÓN ÁCIDA DEL ESTÓMAGO

1. En la vía directa, la acetilcolina, la gastrina y la
   histamina estimulan la célula parietal,
   desencadenando la secreción de H+ en la luz.
2. En la vía indirecta, la acetilcolina y la gastrina también estimulan
   la célula ECL, lo que resulta en la secreción de histamina. Esta
   histamina actúa posteriormente sobre la célula parietal.

ACh
SNE
+ Del nervio vago
.ACh
C
M3 (receptores
de ACh)
0
O
0
Histamina
K+
+
H*
+
H2 (receptor de histamina)
H+
+
CCK2 (receptores
de gastrina)
Célula ECL
Gastrina
Luz
Espacio intersticial
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de la Salud Departamento de Ciencias Funcionales Sección de Fisiología Joanna V. Santeliz C.
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-
Células
parietalesFISIOLOGÍA SECRECIÓN ÁCIDA DEL ESTÓMAGO
CCKB
· Gastrin
PIP2
M3
receptor
DAG
· ACh
PKC
IP3
Lumen
of antrum
.
ER
K
Ca2+
H2
Histamine
H*
Gs
H-K pump
CAMP
Somatostatin
receptor
Parietal
cell
AC
6
Gi
Somatostatin
Prosta-
glandin
receptor
Prostaglandins
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Gq
PLC
Ca2+
PKA
.FISIOLOGÍA SECRECIÓN ÁCIDA DEL ESTÓMAGO
1,5
Luz gástrica
[H]=20 mM
[HOO;]-0
Entrada
de H*
Zona de
noutralización
dol gel muccao
Salicia
de
Gel mucoso
[H]=0,001 mM
Zona rica
Bn HCO
Parti
de PH
H200, -+ 002 + H20
2 GI
HCOS
7,0
SLC4A4
Nato
HCO,
Torrente sanguíneo
7,4
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de la Salud Departamento de Ciencias Funcionales Sección de Fisiología Joanna V. Santeliz C.
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Factores Estimulantes de la Secreción Ácida

Esófago.
Fudus
Cardias
Células Fck
parietales
Apical surface
ATP
ase
K
1
Protein kinases
1
Cyclic
AMP
ATP
Ca2+
Ca2+
1
1
Gs
Ac
Gi
Histamine
PGE2
Acetylcholine
Gastrin
FACTORES ESTIMULANTES SECRECIÓN ÁCIDA
SNC: nervio vago (vista, olor)
ESTÓMAGO: distensión local, composición alimentos
MEDIADORES

• Gastrina (CCK2)
• Acetilcolina (M3)
• Péptido liberador de gastrina (BB2)
• Histamina (H2)

Factores de Defensa del Estómago

FACTORES DE DEFENSA DEL ESTÓMAGO
PROSTAGLANDINAS E-2, I-2
· Bicarbonato
· Moco
SOMATOSTATINA
PROSTAGLANDINAS
Calaba
principales + P'ep!
Piloro
Antro
Duodeno
-
Glándulas mucosas
H*
Acid secretion
Cuerpo
InPATOLOGÍAS ASOCIADAS A LAS SECRECIONES ÁCIDAS

Patologías Asociadas a las Secreciones Ácidas

Factores Protectores y Gastritis

FACTORES PROTECTORES
GASTRITIS> Inflamación mucosa
ÚLCERA GASTROINTESTINAL> Erosión mucosa, herida
ALTERACIONES ANATÓMICAS
ENFERMEDAD POR
REFLUJO GASTROESOFÁGICO
SÍNTOMAS
· Dolor
· Dispepsia
· Náuseas
· Vómitos
· Hemorragias
CAUSAS
Infección H.pylori
Consumo AINE
Otros fármacos
FACTORES DE RIESGO
Tabaquismo
Estrés
Alcohol
Picante
MAYO
CLINIC
Esophagus
Stomach
Small
intestine
€2016
MAYO
Duodenal
ulcer
Gastric ulcer
O MAYO FOUNDATION FOR MEDICAL EDUCATION AND RESEARCH. ALL RIGHTS RESERVED.

Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

Esophagus
Relaxed lower
esophageal
sphincter
Inflamed
esophagus
Acid reflux
Stomach
O MAYO FOUNDATION FOR MEDICAL EDUCATION AND RESEARCH. ALL RIGHTS RESERVED.
SÍNTOMAS
· Dolor
· Regurgitación
· Ardor
· Tos crónica
· Empeoramiento asma
FACTORES DE RIESGO
Obesidad
Hernia de hiato
Embarazo
Comidas abundantes
Alcohol, café ...
CAUSAS
Relajación esfínter
esofágico inferiorFÁRMACOS QUE MODIFICAN LA SECRECIÓN ÁCIDA DEL ESTÓMAGO

Fármacos que Modifican la Secreción Ácida

Inhibidores de la Bomba de Protones

• ESOMEPRAZOL
• LANSOPRAZOL
• OMEPRAZOL
• PANTOPRAZOL
• RABEPRAZOL

Antagonistas H2

• RANITIDINA
• FAMOTIDINA
• NIZATIDINA
• ROXATIDINA

Antiácidos

• BICARBONATO
• ALMAGATE
• MAGALDRATO

Fármacos que Aumentan la Protección Mucosa

• MISOPROSTOL
• SUCRALFATOINHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Inhibidores de la Bomba de Protones: Mecanismo y Farmacocinética

Profármacos y Activación

• ESOMEPRAZOL
• LANSOPRAZOL
• OMEPRAZOL
• PANTOPRAZOL
• RABEPRAZOL

OCH3
PROFÁRMACOS
N
N
S=
>
Absorción intestinal
NH
OCH3
OMEPRAZOL
H +
Activación medio ácido
SULFENAMIDA CÍCLICA
ÁCIDO SULFÉNICO
OCH3
OCH3
OCH3
H3C
CH3
H3C
CH3
H3C
CH3
+Z
)
+Z-
S-S- Enzima
S
S
N
N
H2O
N
NH
OH
OCH3
OCH3
OCH3
COMPLEJO DE ENZIMA E INHIBIDOR
Fuente: Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton: Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica, 2e:
www.accessmedicina.com
Derechos @ McGraw-Hill Education. Derechos Reservados.
Enzima - SH
Nº
NH
H3C
CH3INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Metabolismo y Excreción

Plasma
Gastric
lumen
Parietal cell
Cellular
metabolism
H,O-OH +H'
K
CO2
CO2 + H,OCH,CO, - H' + HCO,"
HCO,-
CI
+ CI
Chief cell
+= Primary active transport
= Secondary active transport
ca = Carbonic anhydrase
Inhibidores IRREVERSIBLES ATPasa H+/K+
Administración oral: formas gastro-resistentes
Biodisponibilidad oral elevada
Unión a proteínas plasmáticas > 90%
Metabolismo por CYP450 2C19 y 3A4: inhibidores enzimáticos
Excreción renal: vida media 1-3 horasINTERACCIONES

Interacciones en el Metabolismo

Isoenzimas y Sustratos

EN EL
METABOLISMO
ISOENZIMA
SUSTRATOS
INHIBIDORES
INDUCTORES
CYP1A2
Amitriptilina, cafeína,
clomipramina, clozapina,
haloperidol, imipramina,
olanzapina, paracetamol,
propranolol, riluzol, tacrina,
teofilina,
R-warfarina
Ciprofloxacino,
diltiazem,
fluvoxamina,
eritromicina
(metabolito),
norfloxacino, tacrina,
verapamilo
Fenitoína,
fenobarbital,
omeprazol,
rifampicina.
CYP2C9
Diazepam, fenitoína,
glimepirida, losartán,
omeprazol, tolbutamida,
S-warfarina
Amiodarona,
cimetidina,
fluconazol,
omeprazol, ritonavir,
zafirlukast
Barbitúricos,
rifampicina
CYP2C19
Citalopram, Clomipramina,
diazepam, escitalopram,
esomeprazol, fenitoína,
imipramina, lansoprazol,
nelfinavir, omeprazol,
pantoprazol, rabeprazol,
voriconazol
Efavirenz,
esomeprazol,
fluoxetina,
Fluvoxamina,
lansoprazol,
omeprazol,rabeprazol,
sertralina, ticlopidina
Barbitúricos,
carbamazepina,
fenitoína, hipérico,
rifampicina.ISOFORMA

Variabilidad Genética de Isoformas

AUSENCIA
HIPERACTIVA
CYP 2D6
7% Caucásicos
1-2% no caucásicos
30% África del este
CYP 2C9
1% Caucásicos y
afro-americanos
CYP 2C19
20-30% Asiáticos
3-5% Caucásicos
Aumento de AUC x5-10 veces en metabolizadores lentosINHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Inhibidores de la Bomba de Protones: Aplicaciones y Efectos

Aplicaciones Terapéuticas

• Cicatrización úlceras gástricas y duodenales
• Enfermedad de reflujo gastroesofágico
• Esofagitis erosiva
• Erradicación Helicobacter pylori
• Prevención úlceras por AINE crónicos

Interacciones Farmacológicas

• En la absorción: Digoxina, Clopidogrel, Nelfinavir.
• En el metabolismo: inhibidores e inductores CYP450 2C19

Efectos Secundarios

(frecuentes-poco frecuentes)

• Cefaleas
• Náuseas
• Dolor abdominal
• Estreñimiento
• Flatulencia
• Insomnio
• HipergastrinemiaANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Antagonistas del Receptor H2

Características Farmacocinéticas

• RANITIDINA
• FAMOTIDINA
• NIZATIDINA
• ROXATIDINA
  Antagonistas competitivos reversibles
• Biodisponibilidad oral buena
• Escasa unión a proteínas plasmáticas
• Escaso metabolismo
• Excreción urinariaANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Aplicaciones y Reacciones Adversas

Aplicaciones Terapéuticas

• Cicatrización úlceras gástricas y duodenales
• Enfermedad de reflujo gastroesofágico
• Prevención úlceras por estrés

Reacciones Adversas

(poco frecuentes)

• Cefalea (famotidina)
• Mareo (famotidina)
• Dolor abdominal
• Náuseas
• Estreñimiento
• Tolerancia
• Efecto rebote
• HipergastrinemiaANTIÁCIDOS

Antiácidos

Tipos y Efectos

neutralización ácido estómago
BICARBONATO SÓDICO
CARBONATO CÁLCICO
Producción de CO2 Flatulencia, dolor, eruptos, náuseas
Efecto rebote
ALMAGATE
MAGALDRATO
Hidróxido de aluminio y magnesio
Efecto antiácido sostenido
» Neutralización rápida (Magnesio) y lenta (Aluminio)
Estreñimiento (Aluminio) y diarrea (Magnesio)FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA PROTECCIÓN MUCOSA

Fármacos que Aumentan la Protección Mucosa

Misoprostol

MISOPROSTOL = PGE1
GI cytoprotectants
Stomach
Mucous
cell
Mucous
layer
H+
Prostaglandin
analogs
H+
PG
Mucous
H+
Lumen
Prostaglandin
analogs
Parietal cell
EP3
OH+
H2
Proton
pump
-K+
CCK2
M3
Stomach
lumen
Inhibe secreción ácida
Incrementa producción bicarbonato y mucina
Metabolismo inmediato a ácido de Misoprostol (activo)
Alta unión a PP
Efecto poco duradero
Reacciones adversas muy frecuentes:
- diarrea (30%)
- dolor abdominal, náuseas.
- erupciones cutáneas
- contracciones uterinas
Contraindicado en embarazo (fármaco abortivo)
0
0
OCH3
HẠC
CH3
HOFÁRMACOS QUE AUMENTAN LA PROTECCIÓN MUCOSA

Sucralfato

SUCRALFATO = OCTASULFATO DE SACAROSA + Al(OH)3
Formación polímero viscoso activado por ácido
Aumento en la producción endógena de PG ???
Curación de úlceras
Prevención úlceras por estrés
Úlceras rectales y proctitis por radiación (enema)
Reacción adversa muy frecuente: estreñimiento
Interacciones: inhibe absorción de Fenitoína, Digoxina, QuinolonasTRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO

Tratamiento de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

No tratado
Receptor antagonista H2
Inhibidor de la bomba de protones
24 h -
Horas por días al PH deseado
Sin mejoría posterior
16 h - Úlcera
duodenal
Enfermedad
por reflujo
gastroesofágico
Erradicación
del H. pylori
8 h -
pH > 3
pH > 4
pH > 5
pH intragástrico
Source: L.L. Brunton, B.A. Chabner, B.C. Knollmann: Goodman & Gilman:
Las Bases Farmacológicas De La Terapéutica, Decimotercera edición:
Copyright @ McGraw-Hill Education. Todos los derechos reservados.TRATAMIENTO DE LA ÚLCERA PÉPTICA

Tratamiento de la Úlcera Péptica

Enfermedad Crónica y Helicobacter pylori

Enfermedad crónica
Infección Helicobacter pylori 60%
IBP dosis altas durante 4-6 meses
IBP dosis bajas tratamiento mantenimientoHelicobacter pylori
1
2
H'
Hº
Hº
노
3
4
DTRATAMIENTO DE LA ÚLCERA PÉPTICA

Erradicación de H. pylori

ERRADICACIÓN H. pylori
CUÁDRUPLE TERAPIA (consenso español) : 14 días
IBP + Claritromicina + Amoxicilina + Metronidazol
CUÁDRUPLE TERAPIA (segunda línea): 10-14 días
IBP + Metronidazol + Bismuto subcitrato + Tetraciclina
SI FRACASO DE PRIMER TRATAMIENTO: 10 días
IBP + Amoxicilina + Levofloxacino + Bismuto subcitrato

Dosis Estándar y Mantenimiento

• ESOMEPRAZOL
• LANSOPRAZOL
• OMEPRAZOL
• PANTOPRAZOL
• RABEPRAZOL

· DOSIS ESTÁNDAR CADA 12 HORAS
· Tratamiento de mantenimiento 14 días más