Farmacodinamica: modalità d'azione dei farmaci e ruolo dei recettori

Università San Raffaele Roma

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Insegnamento

Intolleranze alimentari, immunità e farmaci Professore Federica Limana Argomento FarmacodinamicaT

Farmacodinamica: Definizione e Modalità d'Azione

Università San Raffaele Roma Federica Limana FARMACODINAMICA Definizione: studio del meccanismo d'azione dei farmaci, ovvero degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci.

Modalità d'azione dei farmaci

• Azione aspecifica: farmaci che agiscono solamente in virtù delle loro proprietà chimico-fisiche (antiacidi, lassativi e diuretici osmotici); agiscono ad elevate concentrazioni.
• Azione specifica: la maggior parte dei farmaci agisce su specifiche strutture, definite recettori, che nella maggior parte dei casi sono macromolecole di natura proteica localizzate in superficie o all'interno delle cellule.

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Schema di Interazione Farmaco-Recettore

Università San Raffaele Roma Federica Limana Schema di interazione FARMACO-RECETTORE FARMACO_sostanza chimica riconoscimento e legame RECETTORE_macromolecola variazione di struttura I RISPOSTA modificazione di una funzione

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Il Recettore: Generalità e Proprietà

Università San Raffaele Roma Federica Limana Il RECETTORE: generalità e proprietà Il recettore è una macromolecola o insieme di macromolecole cellulari direttamente e specificamente deputate alla trasmissione di un segnale chimico fra e all'interno delle cellule A volte il termine recettore viene utilizzato in modo più esteso per indicare il «bersaglio molecolare» dei farmaci a cui il farmaco si lega e di cui modifica la funzione.

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Esempi di Bersaglio Molecolare

Università San Raffaele Roma Federica Limana Esempi di BERSAGLIO MOLECOLARE:

1. Aspirina cicloossigenasi L'aspirina deve la sua azione antinfiammatoria e analgesica alla sua capacità di acetilare e quindi inibire l'enzima cicloosigenasi responsabile della formazione delle prostaglandine
2. Antibiotici e antimitotici RNA o DNA
3. Calcio-antagonisti canali ionici

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Interazione Farmaci con Recettori

Università San Raffaele Roma Federica Limana · Più farmaci possono interagire con recettori situati sulla stessa macromolecola Neurotrasmettitore GABA Benzodiazepine (ansiolitici) Barbiturici (ipnotico-sedativi) L recettore GABA · Tuttavia ciascuno di essi riconosce e si lega ad un suo sito di legame distinto

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Farmaci Senza Interazione Recettoriale Specifica

Università San Raffaele Roma Federica Limana . Non tutti i farmaci interagiscono con un recettore per esplicare la loro azione - acqua ossigenata= deve le sue proprieta' disinfettanti alle sue caratteristiche ossidanti - bicarbonato= deve la sua azione contro l'acidita' gastrica alle sue caratteristiche acido-base · Questi farmaci agiscono a concentrazioni nettamente più alte rispetto ai farmaci la cui azione è mediata da un recettore specifico . Molti farmaci si legano oltre che a recettori specifici anche a componenti tissutali e a proteine plasmatiche senza avere effetti biologici: in questo caso i siti di legame possono avere funzione di deposito o trasporto.

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Interazione Farmaco-Recettore: Legami Chimici

Università San Raffaele Roma Federica Limana Interazione FARMACO-RECETTORE E' generalmente mediata da legami chimici deboli: ·Legami reversibili (bassa energia: legame ionico, legame idrogeno, legami idrofobici, forze di van der Waals). Possono essere scissi dall'energia presente nel sistema biologico: sono i più diffusi. .Legami irreversibili (alta energia: legame covalente: agenti alchilanti, a-bloccanti a lunga durata d'azione). .Complementarietà geometrica: condizione necessaria per la formazione del legame farmaco-recettore (modello chiave- serratura).

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Schematizzazione Interazione Farmaco-Recettore

Università San Raffaele Roma Federica Limana Interazione FARMACO-RECETTORE · Considerando: - Interazione farmaco-recettore reversibile - Recettore con un solo sito di interazione con il farmaco · Si puo' schematizzare l'interazione farmaco-recettore nel modo seguente: R + X < RX evento biochimico cellulare R = recettore X = farmaco RX = complesso farmaco-recettore effetto finale

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Metodi di Studio dell'Interazione Farmaco-Recettore

Università San Raffaele Roma Federica Limana Metodi di studio dell'interazione FARMACO- RECETTORE: Studiare un recettore vuol dire chiarire gli eventi iniziali rappresentati dalla formazione del complesso farmaco-recettore (RX) a. Studio delle curve concentrazione-risposta (in vitro) o dose- risposta (in vivo). Consistono nell'analisi qualitativa e quantitativa della risposta biologica. b. Studi di binding. Consistono nella valutazione quantitativa dell'interazione fra un ligando marcato con un isotopo radioattivo e il recettore. c. Studi di biologia molecolare.

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Caratteristiche Interazione Farmaco-Recettore

Università San Raffaele Roma Federica Limana Caratteristiche interazione FARMACO-RECETTORE: I principali parametri che caratterizzano l'interazione di un farmaco con i siti di legame sul recettore sono: 1. Costante di dissociazione 2. Densita' dei siti 3. Costanti cinetiche

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Costanti e Densità dei Siti

Federica Limana T Università San Raffaele Roma 1. Costante di associazione Ka= [RX] [R] [X] Piu' frequentemente si usa la costante di dissociazione del complesso RX. Costante di dissociazione Ka= [R] [X] = 1 [RX] Ka 2. Densita' dei siti Bmax o RT max Rappresenta il numero massimo di molecole di ligando che si possono legare per cellula 3. Costanti cinetiche Kon e Koff Sono le costanti di velocita' della reazione diretta (formazione del complesso), Kon, e inversa (scissione del complesso), Koff Koff = Kg Kon on 12 di 29

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Relazione Concentrazione di Farmaco e Complesso Farmaco-Recettore

Università San Raffaele Roma Federica Limana Relazione concentrazione di farmaco e complesso farmaco-recettore · Partendo dalla definizione di Kd e definendo [Rt] la concentrazione totale dei recettori, si ha: [RX] = [X][Rt] Kd + [X] . Questa equazione correla la concentrazione di farmaco alla concentrazione del complesso farmaco-recettore.

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Rappresentazione Grafica Interazione Farmaco-Recettore

Università San Raffaele Roma Federica Limana L'interazione farmaco-recettore puo' essere rappresentata tramite i seguenti grafici: Scala aritmetica A) 200 B 200 RT(=Bmax) RT(=Bmax) 150 150 [RX] = B, nM 100 [RX] = B, nM 100 50 50 K. 0 0 100 200 300 400 500 600 700 10-10 10-9 10-8 10-7 10 [X], nM [X]. M Farmacologia generale e molecolare Clementi_Fumagalli Scala semilogaritmica · Il legame tra il Farmaco e Recettore aumenta all'aumentare della concentrazione del farmaco. · L'interazione farmaco- recettore è saturabile. • Kd è pari alla concentrazione di farmaco che provoca la saturazione del 50% dei recettori presenti.

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Aspetti Quantitativi delle Risposte ai Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana Aspetti quantitativi delle risposte ai farmaci Curve CONCENTRAZIONE-RISPOSTA Rappresenta la relazione tra concentrazione di un farmaco e grado di risposta ottenuto (in vitro). Curve DOSE-RISPOSTA Rappresenta la relazione tra la dose di farmaco somministrata e il grado di risposta ottenuto (in vivo).

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Tipi di Risposta ai Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana La RISPOSTA puo' essere: QUANTALE del tutto o nulla Frequenza di risposta % 20 15 10. 5 100 dose (mg/Kg) Si misura la frequenza di risposta, ovvero la percentuale di pazienti in cui compare la risposta, alle diverse dosi. GRADUALE 100 effetto % Effetto massimo 50 - Dose efficace media DE 50 0001 001 01 1.0 dose (Log) La risposta aumenta progressivamente all'aumentare della dose e tende asintoticamente ad un valore massimo

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Parametri Chiave della Farmacodinamica

Università San Raffaele Roma Federica Limana 1. POTENZA 2. EFFICACIA 3. EC50 (Effective concentration 50%) Concentrazione di un farmaco che genera un effetto pari al 50% dell'effetto massimo (in vitro). 4. ED50 (Effective dose 50%) Dose di farmaco che produce il 50% dell'effetto massimo (in vivo). Dose=concentrazione

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Potenza dei Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana POTENZA 100 potenza crescente 80 60 effetto % 40 20 088 10-10 10 9 10-8 10-71 10-6 10-5 [X]. M EC50 EC50 EC50 Farmacologia generale e molecolare Clementi_Fumagalli 1. E' la dose di farmaco necessaria ad indurre una risposta. 2. Si esprime come la dose che provoca il 50% della risposta (EC50). 3. Più bassa è la dose richiesta e più potente è il farmaco, ovvero, più la curva è spostata a sinistra , più potente è il farmaco a cui la curva si riferisce.

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Efficacia dei Farmaci

Università San Raffaele Roma Federica Limana EFFICACIA 100 a= 1 · ( = 0,6 80 Δ α = 0,3 % dell'effetto 60 40 efficacia crescente 20 0 10-10 10- 10-8 10-7 10-6 agonista, M Farmacologia generale e molecolare Clementi_Fumagalli 1. E' la risposta massima prodotta da un farmaco. 2. Non dipende dalla dose, ma è indice dell'attività intrinseca del farmaco nell'indurre un certo effetto 3. Più alta è la curva, maggiore è l'efficacia.

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Distinzione tra Potenza ed Efficacia

Università San Raffaele Roma Federica Limana POTENZA ed EFFICACIA sono due termini che non devono essere confusi tra di loro ESEMPIO: -I diuretici tiazidici sono molto potenti ovvero attivi a basse concentrazioni plasmatiche -i diuretici dell'ansa (furosemide) sono piu' efficaci ovvero dotati dell'effetto diuretico massimo

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Classificazione dei Farmaci in Base agli Effetti

Università San Raffaele Roma Federica Limana Interazione FARMACO-RECETTORE Sulla base degli effetti che si ottengono, un farmaco puo' essere definito: · Farmaco agonista: mima l'azione del ligando endogeno, innescando una serie di reazioni cellulari a cascata che producono la risposta farmacologica. Farmaco agonista parziale: attiva solo in parte una popolazione di recettori · Farmaco antagonista: si lega al recettore ma e' incapace di produrre un effetto; inibisce l'effetto del ligando endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

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Farmaco Antagonista: Tipi di Interazione

Università San Raffaele Roma Federica Limana 7 Competitivo Interazione reversibile con lo stesso sito su cui agisce l'agonista ostacolandone cosi' l'interazione Farmaco antagonista Non competitivo Interazione irreversibile con lo stesso sito dell'agonista o con sito diverso-allosterico.

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Farmaco Antagonista Competitivo

Università San Raffaele Roma Federica Limana Farmaco antagonista competitivo antagonista agonista endogeno 1 recettore Si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l'agonista. Le due molecole, quindi, competono per uno stesso sito.

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