Analgesici Narcotici: meccanismi d'azione e effetti degli oppioidi

ANALGESICI NARCOTICI

3/27/24

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Oppio e Oppioidi

1 Oppio Succo lattiginoso, ottenuto per incisione delle capsule immature dei semi del Papaver somniferum L'oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per la sua capacità d'indurre analgesia, euforia, ipnosi e di prevenire la diarrea.

OPPIOIDE: qualsiasi sostanza che produce effetti morfinosimili (neuropeptidi, analoghi sintetici) OPPIACEI: sostanze contenute o derivate dall'oppio

Dall'oppio alla morfina

2 13/27/24 Dall'oppio alla morfina 1803: il farmacista tedesco Friedrich W. A. Serturner (1783-1841), isola dall'oppio la morfina. La data della scoperta è alquanto incerta qualcuno infatti la posticipa al 1805 o 1806. Forse negli stessi anni, la morfina era stata isolata anche dal francese Derosne anche se secondo alcuni aveva isolato un altro alcaloide, la narcotina (senza proprietà analgesiche). Nel 1804 anche il francese Séguin aveva forse isolato la morfina, pubblicò i risultati solo nel 1814.

3 Anche le prime due pubblicazione di Serturner del 1805 e 1806 sono riferite a costituenti acidi dell'oppio, quali ad esempio l'acido meconico. Soltanto in una pubblicazione successiva (1817) egli riporta l'isolamento della morfina pura, estratta dall'oppio con acqua calda e fatta precipitare con ammoniaca. Quello che ottenne erano cristalli incolori scarsamente solubili. [Sertuerner, F.W. Ueber eins der fürchterlichsten Gifte der Pflanzenwelt, als ein Nachtrag zu seiner Abhandlung über die Mekonsäure und das Morphium; mit Bemerkungen, den acidenExtractivstoff des Opiums und seine Verbindungen betreffend. Annalen der Physik 57: 183-202, 1817] Per saggiare gli effetti farmacologici dell'estratto usò come cavia se stesso e tre giovani amici di età intorno ai 17 anni. Le dosi usate erano decisamente elevate (circa 60 mg) e gli effetti avversi furono notevoli e di fatto tutti corsero il rischio di morire per overdose.

4 23/27/24 Nel lavoro del 1817 Serturner attribuisce alla sostanza estratta dall'oppio il nome di "morphium" da Morpheus il nome latino che Ovidio nelle Metamorfosi (libro XI) aveva dato al dio dei sogni, uno dei tre figli del dio del sonno. Si deve a Gay-Lussac, che sempre nel 1817 aveva fatto tradurre in francese il lavoro di Serturner, l'introduzione del suffisso -ina, che portò così all'attuale nome. Nel 1831, Serturner ricevette il premio Montyon come "Benefattore dell'Umanità" per il suo lavoro. Il premio in denaro (2000 franchi) conferito dall'Istituto di Francia contribuì ad accrescere la sua notorietà.

5 Nel XIX secolo il numero di tossicodipendenti da morfina era meno esteso rispetto ai mangiatori d'oppio. Il più conosciuto di questi era De Quincey(1785-1859) che, utilizzato l'oppio per il mal di denti, ne divenne rapidamente dipendente. Egli descrisse le sue esperienze in un famoso libro: Confessioni di un inglese mangiatore d'oppio, pubblicato nel 1821 (a destra è mostrato il frontespizio di un edizione americana del 1860)

CONFESSIONS OF AN ENGLISH OPIUM-EATER, VNO] AXD SUSPIRIA DE PROFUNDIS. BY THOMAS DE QUINCEY. RGEON GEN'L'S OFFIC 159632 BOSTON : TICKNOR AND FIELDS. M DCCC LX.

Sviluppo di altri oppiacei

6 33/27/24 Dall'oppio vennero isolati in seguito la codeina, nel 1832 ad opera del francese Robiquet, e la papaverina (spasmolitico e vasodilatatore), nel 1848 da parte di G. Merck. La ricerca di analgesici, potenti come la morfina ma che non avessero i suoi effetti avversi, è sempre stata una sfida per la ricerca farmacologica. Un clamoroso insuccesso, con drammatiche conseguenze, è stata la scoperta dell'eroina. Nel 1874 un ricercatore del St. Mary's Hospital di Londra, C.R. Wright, ricavava per acetilazione dalla morfina la diacetilmorfina (eroina). Tale scoperta rimase per più di 20 anni completamente ignorata, fino a quando nel 1895 Heinrich Dreser, presso i laboratori della Bayer, produceva nuovamente la sostanza dandogli il nome di eroina (da farmaco "eroico"). Agli studi sulla morfina partecipò anche un altro famoso chimico della Bayer: Felix Hoffmann. Nel 1898 la Bayer immise l'eroina nel mercato propagandolo come sicuro e potente rimedio per migliorare la funzione respiratoria e contro la tosse.

L'eroina: storia e conseguenze

7 Tra il 1899 e il 1905 vennero pubblicati 180 lavori clinici sull'eroina e nel 1910 i lavori clinici eseguiti con l'eroina includevano almeno 10.000 pazienti. Nessuno parlava di dipendenza ad eccezione di qualche ricercatore. Il problema della dipendenza era relativamente limitato perché l'eroina era somministrata per os alle dosi di 5 mg. Dopo alcuni anni dalla sua introduzione l'uso clinico dell'eroina venne esteso ben oltre le patologie respiratorie, come angina pectoris, insufficienza miocardica, aneurisma aortico, disfagia, cancro dello stomaco, influenza, malattie ginecologiche, ipertensione, singhiozzo, demenza, depressione, psicosi.

8 43/27/24 Nell'eroina, derivato di sintesi assente nell'oppio naturale, il gruppo -OH della morfina viene due volte acetilato, diventando -O-CO-CH3.

CH3COO. 0 H NCH3 CH3COO Due gruppi idrofili diventano idrofobi, diminuendo la solubilità in acqua, ma aumentando la capacità dell'eroina di passare attraverso i fosfolipidi delle membrane. L'eroina supera così più facilmente la barriera ematoencefalica e viene convertita in morfina nel cervello.

Oppioidi endogeni

9 Nel 1975 un importante contributo alla conoscenza dei meccanismi del dolore e quindi alla possibilità di nuovi strumenti terapeutici arrivò dalle ricerche di Hughes e Kosterlitz, dell'Università di Aberdeen in Scozia, che scoprirono gli oppioidi endogeni, le encefaline a cui seguirono la scoperta delle endorfine e dinorfine. -> 1975 Hughes e Kosterliz isolarono nel cervello due peptidi: MET-ENCEFALINA Try-Gly-Gly-Phe-Met LEU-ENCEFALINA Try-Gly-Gly-Phe-Leu

Sistema oppioide: definizione e funzioni

10 53/27/24 Sistema oppioide Il sistema oppioide rappresenta uno dei principali sistemi endogeni di neuromodulazione ed è costituito da specifici ligandi di natura peptidica e relativi recettori. E' presente sia a livello del sistema nervoso centrale che in periferia ed è coinvolto nella regolazione di numerose funzioni fisiologiche. Oltre che nella regolazione della trasmissione nocicettiva, questo sistema è coinvolto nella regolazione di funzioni gastrointestinali, endocrine, nei meccanismi di gratificazione e dipendenza, nonché nei processi di memoria e apprendimento. La sua esistenza rende ragione delle azioni farmacologiche esercitate dall'alcaloide morfina e dai suoi derivati.

Terminologia degli oppioidi

11 Sistema oppioide Da un punto di vista terminologico il termine oppiaceo si riferisce a tutte le sostanze naturali contenute nell'oppio e a quelle di sintesi correlate alla morfina, capostipite degli analgesici oppiacei. Secondo lo sviluppo cronologico delle conoscenze sugli analgesici di questo tipo, intorno agli anni '80 si fece la distinzione tra oppiacei (farmaci esogeni) e oppioidi (sostanze endogene che rappresentano i ligandi dei recettori per gli oppioidi).

Oppiodi o morfino-simili Sostanze endogene (dinorfine, encefaline, endorfine) Sostanze esogene (di origine naturale, sintetiche o semisintetiche)

OPPIACEI= sostanze esogene OPPIOIDI = sostanze endogene

Neurotrasmettitori del sistema oppioide endogeno

12 63/27/24 SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO NEUROTRASMETTITORI Encefaline Endorfine Dinorfine Nocicettine (orfanine FQ)

8 (DOP) u (MOP) K (KOP) OFQ (NOP)

13 Y-MSH +ACTH-+ B-LPH +Y-LPH-+ +B-END- Proopio- melanocortina a-MSH HM B-MSH Met-ENK Met-ENK- Leu-ENK Proencefalina Met-ENK Arg6-Gly7-Leu® Met-ENK Arg6-Phe7 Leu-ENK Prodinorfina 1 a-neoendorfina B-neoendorfina DYNA DYNB Nocicettina Pronocicettina + Nocistatina Nocicettina-2 FIGURA 46.1 Rappresentazione schematica dei quattro precur- sori dei peptidi oppioidi: la proopiomelanocortina, la proence- falina, la prodinorfina e la pronocicettina. Coppie di aminoacidi basici lisina e arginina rappresentano i punti di attacco da parte di enzimi litici che tagliano i precursori fino a ottenere i peptidi biologicamente attivi.

Tutti i peptidi oppioidi classici appartengono a tre famiglie:

1. encefaline
2. endorfine
3. dinorfine

Ciascuna famiglia deriva da un distinto precursore che va incontro a idrolisi enzimatica:

1. Proencefalina - met-encefalina e leu-encefalina
2. POMC - bendorfina, ACTH, MSH
3. Prodinorfina - dinorfina A, dinorfina B

La pronocicettina e di più recente scoperta e produce nocicettina (o orfanina FQ) e sembra esercitare un antagonismo funzionale nei confronti del sistema oppioide classico.

Concentrazione e precursori dei peptidi oppioidi

14 73/27/24 Encefaline Dinorfine ß-Endorfine

• La maggior concentrazione di Proencefalina è stata
• î concentraz. nell'ipofisi (post)
• > sintesi ipofisario (ant) trovata a livello surrenalico assieme all'adrenalina
• Rinvenuta anche nel tratto GI
• Secreta assieme all' ACTH

Precursori: Pro-encefalina Pro-dinorfina Pro-oppiomelanocortina

Struttura dei peptidi oppioidi

15 Leu5-encefalina H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COO- Met5-encefalina H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COO- -Neoendorfina 9 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-COO- a-Neoendorfina 10 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys-COO- Dinorfina B 13 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-GIn-Phe-Lys-Val-Val-Thr-COO- Dinorfina A 17 aa H3N+-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-COO-

16 83/27/24 Encefaline, Endorfine e dinorfine hanno nella loro struttura un aa Tirosina Y in posizione 1 e in posizione 3 o 4 dalla Fenilalanina F

TABELLA 46.1 Peptidi oppioidi endogeni, selettività recettoriale e sequenze aminoacidiche (codice a una lettera)*

Peptidi oppioidi endogeni Recettori Sequenza aminoacidica Met-encefalina δ μ Y-G-GIF-M Leu-encefalina δμ Y-G-CI-FI ß-Endorfina μ δ Y-G-GI-F-M-Y-S-E-K-S-Q-T-P-L-V-T-L-F-K-N-A-I-I-K-N-A-Y-K-K-G-E Dinorfina A κ μ Y-G-GI-F-I-R-R-I-R-P-K-L-K-W-D-N-Q Dinorfina B K Y-G-GI-F-L-R-R-Q-F-K-V-V-T a-Neoendorfina K Y-G-GIF-I-R-K-Y-P-K ß-Neoendorfina K Y-G-GIF-I -R-K-Y-P

Nuovi peptidi endogeni correlati agli oppioidi Nocicettina/Orfanina FQ NOP F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q

* Il requisito necessario per il legame ai recettori oppioidi consiste nella presenza dell'aminoacido tirosina (Y) in posizione 1, seguita a distanza sterica critica (posizione 3 o 4) dalla fenilalanina (F). La nocicettina manca della Y in posizione 1 e non si lega ai recettori oppioidi classici.

Recettori oppioidi e meccanismo d'azione

17 RECETTORI OPPIOIDI μ μιμε με 8 8182 К 1 12 13 NOP (recettore per la nocicettina) APPARTENGONO TUTTI ALLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G: principalmente Gi/o che inibiscono la adenilato ciclasi. Controllano l'attività di canali ionici: -> inibiscono l'attività di alcuni canali al sodio (k) -> aumentano la conduttanza di canali al potassio (m postsinaptici - d) -> inibiscono i canali al calcio di tipo N (m presinaptici, con conseguente riduzione del rilascio di neurotrasmettitore) -> inibiscono i canali al calcio di tipo L (m postsinaptici) Nel complesso gli oppioidi tendono a inibire la neurotrasmissione e, quindi, per esempio, gli impulsi generati da stimoli nocicettivi

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