Antidiabetici: insuline e ipoglicemizzanti orali, Università LUM

Corso Integrato Applicazione dei Percorsi Terapeutici

Modulo di Farmacologia: Antidiabetici

PROF. VINCENZO PICERNO
Coordinatore del corso integrato
«applicazione dei percorsi terapeutici»
del CdL in Infermieristica
Università "LUM" Giuseppe Degennaro
Dirigente Farmacista - Ente Ecclesiastico
Ospedale Generale Regionale 'F. Miulli

Il Pancreas e i Suoi Ormoni

F cell (secretes
pancreatic
polypeptide)
Exocrine pancreas
(acinar cell
and duct cell)
Capillary
Xxcamscim
Stomach
Creomarime
Pancreatic

Cellule delle Insule Pancreatiche e Loro Prodotti di Secrezione

Tabella 41-1. Cellule delle insule pancreatiche e
loro prodotti di secrezione

1 Entro i lobuli di insule adulte ricchi di polipeptide pancreatico, localizzati
solo nella parte posteriore della testa del pancreas dell'uomo adulto, le
cellule producenti glucagone sono scarse (meno dello 0,5%) e le cellule F
rappresentano circa 1'80% delle cellule.
Alpha cell
(secretes
glucagon)
Beta cell
(secretes
insulin)
Delta cell
(secretes
Somatostatin)
Pancreas endocrino
L'insulina umana e un peptide di 51 aminoacidi.
E' sintetizzata in quantità significative soltanto nelle cellule b-
pancreatiche delle Isole di Langerhans

Fisiologia dell'Omeostasi Glucidica

Stato di Digiuno

A Stato di digiuno
Cervello
Glucosio
<100 mg/dl
(5.6 mM)
Muscolo
scheletrico
Fegato
Glucagone
Acidi grassi
400 μ.Μ
Insulina
Insulina
· Isola
pancreatica Insulina
Tessuto adiposo
La concentrazione ematica di glucosio è il
principale stimolo alla secrezione
Pancreatica di insulina

Stato Prandiale

B Stato prandiale
Cervello
Glucosio
120-140 mg/dl
(6.7-7.8 mM)
Muscolo
scheletrico
Fegato
Acidi grassi
<400 μM
Insulina
Insulina
Isola
pancreati
Insulina
Lipidi dalla dieta
Tessuto adiposo
Tratto Gl
Carboidrati dalla dieta
Glucagone
------

Insulina e Glucagone

Iperglicemia e Ipoglicemia

IPERGLICEMIA
stimola la secrezione
di insulina
+++
insulina
induce il prelievo
di glucosio dal
sangue
>
GLICEMIA
PANCREAS
e altri ormoni controinsulari
(adrenalina, cortisone, ormone somatotropo)
preleva il glucosio
dai depositi
(fegato, muscoli)
GLICEMIA
IPOGLICEMIA
stimola la secrezione
di glucagone
glucagone

Regolazione della Glicemia

Aumento della
glicemia
Promuove il rilascio di insulina
Stimola la
glicogenolisi
Fegato
Glucagone
Glicogeno
Pancreas
Stimola la formazione
di Glicogeno
Insulina
Stimola
l'assorbimento
di glucosio dal sangue
Cellule del corpo
(muscolari, adipose .. )
Diminuzione
della glicemia
Promuove il rilascio di Glucagone

La Regolazione della Secrezione di Insulina e il Meccanismo d'Azione di Alcuni Farmaci

La concentrazione ematica di
glucosio è il principale stimolo
alla secrezione pancreatica
di insulina
La secrezione d'insulina consegue ad una variazione
del potenziale di membrana che consente la fusione
e l'apertura delle vescicole contenenti insulina
K
Canali del K+,
ATP-sensibili
Glucosio
Diazossido
Sulfanilurea/meglitinide
Incretine
(che agiscono per mezzo
di GPCR-Gs-AC)
Depolarizzazione
-
T
Į K+
1Glucochinasi
K+
1Ca2+
G-6-P
1 ATP
ÎCAMP
Depositi
di insulina
+
Metabolismo
Esocitosi
Î Insulina
plasmatica
Cellula ß pancreatica
Il rilascio di insulina dopo stimolo fisiologico presenta un
andamento bifasico, con iniziale aumento legato
alla liberazione di insulina preformata e picco tardivo
dovuto alla secrezione di insulina prodotta ex novo.
Insulina plasmatica
0
10 20 30 40 50 60
minutes
glucosio
Kir6.2
Ca2+
SUR1
-
GLUT

Trasduzione del Segnale dell'Insulina

Insulina
Recettore
dell'insulina
Insulina
Caveola
Extracellulare
Flotillina
Cav
Intracellulare
-Y
P-Y-
-Y-P
APS
Traslocazione
di GLUT 4
Glucosio
Cbl
CAP
Esochinasi
Shc
GTP
scambio
GDP
CrkII
C3G
TC10
GLUT4
-
G-6-P
Gab1
PKB
(Akt)
Proteine
IRS 1-4
aPKC
MAP
chinasi
PIP3
(membrana)
PDK1
PI3-chinasi
Vescicole
intracellulari
Crescita,
differenziazione
e sopravvivenza
della cellula
Sintesi
proteica
Sintesi
di glicogeno
Vie
metaboliche
Quando l'insulina circolante lega i recettori
presenti nei tessuti metabolici, determina una
complessa serie di eventi intracellulari che
portano alla traslocazione sulla membrana di
un trasportatore specifico, il GLUT4, che
facilita l'ingresso di glucosio nella cellula
stessa.
Il recettore per l'insulina appartiene alla
famiglia dei recettori per i fattori di
crescita. L'insulina possiede quindi anche
la capacita di regolare l'espressione di
alcuni geni che codificano per proteine
coinvolte nella sopravvivenza, crescita e
differenziazione cellulare.
Glucosio
OJO
Y-
00

Effetti dell'Insulina

Effetti sul Fegato

Effetti sul fegato:
Inversione di caratteristiche cataboliche da carenza
di insulina
Inibisce la glicogenolisi.
Inibisce la conversione di acidi grassi ed amminoacidi a
chetoacidi.
Inibisce la conversione di amminoacidi a glucosio.
Azione anabolica
Promuove il deposito di glucosio come glicogeno (induce
la glucochinasi e la glicogenosintetasi, inibisce la fosfo-
rilasi).
Aumenta la sintesi di trigliceridi e la formazione di lipo-
proteine a bassissima densità.

Effetti sul Muscolo

Effetti sul muscolo:
Aumento della sintesi proteica
Incrementa il trasporto di amminoacidi.
Incrementa la sintesi proteica ribosomiale.
Aumento della sintesi di glicogeno
Incrementa il trasporto di glucosio.
Induce la glicogenosintetasi ed inibisce la fosforilasi.

Effetti sul Tessuto Adiposo

Effetti sul tessuto adiposo:
Aumento del deposito di trigliceridi
L'insulina induce ed attiva una lipoproteinlipasi che idro-
lizza i trigliceridi delle lipoproteine.
Il trasporto di glucosio nelle cellule fornisce glicerol
fosfato per permettere l'esterificazione di acidi gras-
si forniti dal trasporto lipoproteico.
La lipasi intracellulare è inibita dall'insulina.

Il Diabete Mellito

Definizione e Meccanismi Patogenetici

Il diabete mellito e una condizione patologica cronica caratterizzata da un aumento dei
livelli di glucosio nel sangue (IPERGLICEMIA), a causa dell'alterazione dei meccanismi
fisiologici di controllo della concentrazione di glucosio nel sangue.
Diabete mellito:
disturbo metabolico caratterizzato dall'alterazione della
concentrazione di glucosio nel sangue
Normalmente l'intestino
assorbe il glucosio e lo
trasferisce nel sangue.
Una parte viene
immagazzinata nel fegato
e una parte viene utilizzata
dai tessuti
Quando vi è uno scompenso
di tale meccanismo, vi è un
accumulo di glucosio
nel sangue ed
insorge il diabete
300
MECCANISMI PATOGENETICI
· insufficiente secrezione di
insulina dalle cellule ß delle
insule di Langherans del
pancreas
· alterata responsivita dei
tessuti all'insulina (insulino-
resistenza)
· Alterato metabolismo lipidico
e proteico

Statistiche sul Diabete

EUROPE EUR
NORTH AMERICAAND
CARIBBEAN NAC
56 M
37 M
35 M
72 M
WESTERN PACH
HIDOLE FAST AND
NORTH AFRICA HENA
138
24 M
20 M
SOUTH AND CENTRAL
AMERICA SACA
AFRICA AFR
WORLD
382 M
people living
with
diabetes
46%
undiagnos
* International Diabetes Federation, IDF, 2013
M = milioni
Il diabete in Italia. Anno 2016
Istat
Istituto Nazionale
di Statistica
3 milioni e 200mila
diabetici
PERSONE DI 15ANNI E OLTRE CHE DICHIARANO DI ESSERE AFFETTE DA DIABETE
NEI 28 PAESI UE
25
65 anni e oltre
totale 15 anni e oltre
20
15
MONDO
592 MIO
DIABETICI +55%
MONDO
382 MIO
AFRICA +109.1%
MIDDLE EAST/NORTH AFRICA +96.2%
SOUTH-EAST ASIA +70.6%
SOUTH/CENTRAL AMERICA +59.8%
WESTERN PACIFIC +46%
NORTH AMERICA/CARIBBEAN +37.3%
EUROPE +22.4%
2013
2035
FONTE: Mod da Diabetes Atlas 2015
il 64% non fa
attività
fisica
POPOLAZIONE
AFFETTA
DA DIABETE
il 26%
è obeso
Romania
Belgio
Austria
Estonia
Svezia
Danimarca
Lettonia
Lituania
nel 1980
2,9%
nel 2016
5,3%
20.119
morti per diabete
8250 2214
SOUTH- EAST
ASIA SEA

Eziologia del Diabete

EZIOLOGIA DEL DIABETE
FATTORI
GENETICI
FATTORI
IMMUNOLOGICI
FATTORI AMBIENTALI
· Difetti nell'azione
insulinica
· Patologie genetiche
· Infezioni
· Malattie del
pancreas
· Farmaci
· Stile di vita
· Fattori di rischio

Sintomi del Diabete

SINTOMI DEL DIABETE
Sistemici
Apparato circolatorio
O
* Glicemia elevata
* Sete
* Fame
* Offuscamento
della vista
Apparato urinario
* Perdita o aumento
di peso
* Perdita di forze
O
* Eccessiva diuresi
GLICOSURIA:
presenza di
glucosio nelle
urine

Complicanze del Diabete

COMPLICANZE DEL DIABETE
ICTUS
INFARTO
NEUROPATIA
PERIFERICA
ARTERIOPATIA
PERIFERICA
NEFROPATIA
DIABETICA
COMPLICAZIONI
DEL DIABETE
-
-
RETINOPATIA
DIABETICA
PIEDE DIABETICO
CATARATTA
GLAUCOMA
Una corretta gestione della glicemia può
prevenire la morbilità associata al diabete e ridurre la mortalità.

Classificazione del Diabete e Farmaci

Tipi Specifici di Diabete

I. Diabete mellito di tipo 1
- immuno-mediato
- idiopatico
II. Diabete mellito di tipo 2
III. Altri tipi specifici
a) Difetti genetici della funzione B-cellulare
MODY, DNA mitocondriale
b) Difetti genetici dell'azione insulinica
Leprechaunismo, s. di Rabson-Mendenhall
insulino-resistenza di tipo A
diabete lipoatrofico
c) Malattie del pancreas esocrino
fibrosi cistica
emocromatosi
pancreatecomia
d) Endocrinopatie
sindrome di Cushing
feocromocitoma
ipertiroidismo
e) Indotto da farmaci o prodotti chimici
glucocorticoidi
diazossido, pentamidina
agonisti ß-adrenergici
ac nicotinico, tacrolimus
a-Interferon
f) Infezioni
rosolia congenita
citomegalovirus
g) Forme non comuni di diabete immuno-
mediato
s. dello 'stiff-man'
anticorpi anti-recettore dell'insulina
h) Altre sindromi genetiche associate
talora a diabete
s. di Wolfram
s. Di Down
s di Klinefelter
s di Prader-Willi
s. di Bardet-Bield
IV. Diabete gestazionale

Incidenza e Caratteristiche dei Tipi 1 e 2

DIABETE
90%
105%
Tipo 2
Tipo 1
Incidenza diabete di tipo 2 e tipo. 1
Enzo Boncompagni, MD

Il Diabete Mellito di Tipo 1

Patogenesi del Diabete Mellito di Tipo 1

IL DIABETE MELLITO DI TIPO 1: PATOGENESI
Malattia autoimmune caratterizzata da infiltrazione
immunitaria (linfociti T CD4+ e CD8+, linfociti B e APCs)
delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da
progressiva distruzione delle cellule ß-pancreatiche e
profonda carenza di produzione insulinica.
L'infiltrato immunologico insulitico
· cellule dendritiche (DCs)
· macrofagi
. cellule natural killer (NK)
· linfociti T (CD4+ e CD8+)
· linfociti B
Fattori
ambientali
100
Adulti
Massa Cellule Beta [%]
Complesso
Maggiore di
Istocompatibilità
(HLA)
Autoimmunità
(Linfociti T)
Autoanticorpi
(ICA, IAA, GAD, IA-
2)
Bambini
Predisposizione
genetica
Insulite / Danni
alle cellule Beta
Pre-diabete
Diabete
0
Fase a
Fasc b
Fase c
Fase d
Tempo ->
00
Isola di Langherans
in soggetto con insulite
Perdita della
"prima fase" di
secrezione
insulinica