Infezioni in pazienti immunocompromessi: analisi e gestione del rischio

PATOLOGIE IN IMMUNO COMPROMESSI

Immunodeficienze primarie

Immunodeficienze primarie

· Si associano a infezioni batteriche, virali nelle mucose (enteriche, polmonari, orofaringe)

· Deficit Linfociti T (immunità cellule-mediata) -> influenza tutta la risposta a immunitaria. Senza i T non possono agire i linfociti B (non funzionerà l'immunità umorale) -> pzt a rischio di tutte le infezioni, anche infezioni opportunistiche

Infezioni opportunistiche -> da microrganismi che non causano problemi negli immunocompetenti ma generano problemi negli immunocompromessi

HIV deficit T CD4+

· Deficit Complemento: sepsi

· Deficit immunità umorale

DEFICIT immunità umorale

Deficit qualitativo o quantitativo Manca la risposta anticorpale adeguata

· Infezioni principalmente da batteri capsulari (streptococco e stafilococco) ma anche virus e funghi

· Principalmente coinvolgimento orecchie, tratto GI, vie respiratorie

•Infettive #00 Infezioni in pazienti immunocompromessi Pag. 1 a 15 27/10/2021 Malattie infettive #21 M. Ripa Infezioni negli immunocompromessi Autori: Luigi Pavan - Alessio Cedolia - Revisore: Noemi Felisi

La lezione verte su quali siano i meccanismi di immunocompromissione che portano a un determinato rischio infettivo. Se si comprende il meccanismo che sta alla base del processo infettivo, si può capire il rischio del paziente di sviluppare l'infezione. Manifestazioni cliniche, diagnosi e terapia sono trattate nel resto del corso nelle lezioni sulle singole infezioni.

PRIMITIVE IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE

1. IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

Coinvolgono le varie branche del sistema immunitario: alcune sono specifiche e colpiscono una determinata branca, altre sono severe e colpiscono quasi tutte le branche del sistema immunitario (Severe Combined Immunodeficiency). Si può avere una problematica legata a:

SCID

a. la risposta umorale, quindi concernente la produzione di anticorpi; questo porta a un rischio maggiore di infezioni a carico delle mucose poichè gli anticorpi, in particolare le IgA, sono fondamentali nella difesa di barriera. Di conseguenza questi pazienti hanno più frequentemente infezioni sinusali, polmonari o gastrointestinali.

b. L'immunità cellulo-mediata: chi ha un deficit della risposta cellulo-mediata ha un rischio per quasi tutti i tipi di infezione, ma soprattutto per le infezioni da agenti opportunisti intracellulari, virali e fungini, che non colpiscono gli immunocompetenti ma solo gli immunocompromessi. Questi pazienti hanno comunque un deficit della risposta in senso lato, e quindi sono anche più rischio di infezioni batteriche classiche che possono colpire anche gli immunocompetenti.

Illnesses Disorder Infection Other Antibody Sinopulmonary (pyogenic bacteria, viruses) Gastrointestinal (enterovirus, giardia) Autoimmune disease (autoantibodies, inflammatory bowel disease) Cell-mediated Wide range of immunity microorganisms, including opportunistic pathogens Pneumonia (pyogenic bacteria, Pneumocystis jirovecii, viruses) Gastrointestinal (viruses) Skin, mucous membranes (fungi) Sepsis and other blood-borne pathogens (streptococci, pneumococci, Neisseria) Complement Autoimmune disease (systemic lupus erythematosus, glomerulonephritis) Phagocytes Skin, reticuloendothelial system (staphylococcus, enteric bacteria, fungi, mycobacteria)

c. Il complemento, molto importante per quanto riguarda la difesa dai patogeni capsulati, tra cui i più importanti sono Streptococcus, Pneumococcus e Neisseria. Sono patologie presenti anche nei pazienti asplenici perché la funzionalità immunologica della milza è data anche dal sistema del complemento. "RISCHIO SEPSi e PATOGENi NEL SANGUE

d. L'immunità innata dei fagociti: presentano una vasta gamma di deficit con rischio infettivo principalmente legato ai batteri ma anche ai funghi.

INFEZIONI CUTE, SISTEMA RETICOLO-ENDOTELIALE

a. Deficit della risposta umorale

I linfociti B non ci sono o non sono in grado di funzionare (nonostante presenti numericamente): in entrambi i casi c'è una mancanza di produzione di anticorpi.

Il rischio è dato principalmente dai batteri capsulati, poiché la loro eliminazione in situazioni normali è mediata dall'anticorpo che facilita l'opsonizzazione, ma non solo:

· Capsulati: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae

· Non capsulati: Staphylococcus aureus, Salmonella, Pseudomonas, Mycoplasma

Sono patologie a livello delle mucose: questi pz hanno infezioni ricorrenti in aree esposte a microrganismi ambientali e colonizzanti che non danno patologie in pazienti sani, cioè a livello sinusale, otorino, della mucosa orofaringea, gastrointestinale e polmonare.

Le più importanti patologie legate alla risposta umorale sono:

NO Ab 1 INFEZIONI - X-linked agammaglobulinemia (X-LA): colpisce solo i maschi e comporta assenza di linfociti B; GASTROINTEST. di conseguenza questi non possono maturare in plasmacellule e dare anticorpi. Può esserci ipogammaglobulinemia o agammglobulinemia. DA Enterovirus Questi pz hanno infezioni di tutti i tipi, ma quelle più frequenti sono quelle gastrointestinali, in particolare da Enterovirus.

da ENTEROVÍRUS

- Common variable immunodeficiency Uno spettro di diverse patologie che danno vari disturbi con diversi gradi di severità.Infettive #00 Infezioni in pazienti immunocompromessi Pag. 2 a 15

Si ha un'ipogammaglobulinemia non severa, associata a compromissione della risposta anticorpale. Le infezioni sono simili a quelle dei pz con X-LA, ma solitamente più moderate. Chiaramente la gravità dipende dal tipo di deficit.

- Deficit selettivi da IgA (più diffusa) C'è un basso livello di IgA sieriche e secrete a livello mucoso, ma la maggior parte dei pazienti sono asintomatici: presentano un tasso di infezione leggermente più alto, ma magari senza neanche rendersene conto. Tuttavia, ci sono anche pazienti con infezioni molto frequenti che devono fare periodicamente somministrazioni di immunoglobuline endovena.

L. T NECESSARI X

b. Deficit dell'immunità cellulo-mediata

DEFICIT cellule T => NO rise c.M . NE resp . UMORALE STIMOLARE L.B T. servono i T AFFINCHÉ DiFF. INPLASMACELLE

I linfociti B, in assenza di linfociti T helper, fanno fatica a funzionare. Un deficit di tutti i linfociti T può essere alla base di un deficit della risposta umorale.

PSÍA C. M. SiA UMORALE

Pazienti che hanno deficit gravi della risposta cellulo-mediata hanno spesso un'immunodeficienza combinata che colpisce sia la parte cellulo-mediata che la parte umorale: spesso hanno quadri di Severe Combined Immunodeficiency (SCID), con una totale o quasi assenza della risposta umorale e cellulo-mediata adattativa.

I difetti principali sono nei linfociti T (CD4 sono fondamentali sia per la risposta citotossica mediata dai CD8 sia per la risposta umorale). Il paziente può avere anche linfociti B normali, ma, se non c'è un priming da parte dei linfociti T, essi non funzionano. Nella maggior parte dei casi, tutti i componenti del sistema immunitario innato sono intatti.

Questi pazienti sono potenzialmente a rischio di qualsiasi patologia.

Sussistono gli stessi deficit della risposta umorale, ma in più c'è un rischio aumentato di infezioni opportunistiche da parte di agenti virali, fungini e micobatteri.

Di tutte le sindromi, oltre alla SCID, si tenga presente la sindrome di DiGeorge, che presenta manifestazioni fenotipiche legate ad alterazioni nella migrazione della tasca branchiale che portano ad aplasia del timo.

SCID = DiVERSe SiNONOmi > ADA ; S. Di George CAUSA APLASiA TiMiCA

c. Alterazioni del complemento

MANCATA MATURAZIONE L. T ED NO imUNITÀ" cellelo -mediata

Il complemento agisce tramite il pathway classico, quello alternativo ed eventualmente tramite l'attivazione di molecole mannus binding lectin. L'esito finale è la formazione del complesso citotossico formato da C5 insieme a C6, C7, C8 e C9.

D I deficit del complemento possono sussistere a tutti i livelli del pathway e danno manifestazioni diverse, non solo immunitarie, ma legate anche ad altre forme di sviluppo organico (il complemento regola alcune forme di apoptosi o maturazione cellulare per permettere uno sviluppo fetale ed embrionale adeguato). In linea generale i deficit del un complemento portano a rischio maggiore nei confronti di batteri capsulati.

Può esserci:

DEFICIT GRAVE perché" tutte le vie convergono qua

- una diminuzione dell'attivazione di C3 (componente cruciale) che può essere legata a deficit di ciascuno dei componenti; si avrà un alto rischio di infezioni poiché la risposta complemento-mediata non riesce a partire (via classica, alternativa, mannous binding lectin). È aumentato soprattutto il rischio di infezioni da batteri capsulati (Streptococcus pneumoniae, Neisseria Meningitidis, Haemophylus Influentiae) e altri batteri.

DA CS a C9

- un deficit a livello del complesso terminale (a valle di C3), ossia del Membrane Attack Complex, causato da un deficit in C5, C6, C7, C8, C9. Il rischio di infezione è specificamente alto per infezioni da Nesseiria, sia meningitidis che gonorrea, che può dare non solo gonorrea ma anche infezioni gonococciche disseminate.

TRischio Nesseiria

- un deficit dei fattori implicati nel pathway alternativo. Il rischio infettivo è pressoché lo stesso dei casi di alterazione del C3.

* CAUSE : DEFICIT Di C3 DEFICIT A MONTE Di C3 (C19, C15, C1r, C2, C4)Infettive #00 Infezioni in pazienti immunocompromessi Pag. 3 a 15

Neutrofili, monociti PZ. ONCOLOGICO É neutropenico x APLADiA MIDOLLARE POST-CHEMIOTERAPIA

d. Deficit dei fagociti

macrofagi (imUNODEF. 2a) neutrofili -> * DIFESA BATTERi E FUNGHI -D TRISCHIO INPez .

I più frequenti deficit di fagociti sono i deficit quantitativi e qualitativi dei neutrofili.

Il rischio è aumentato per infezioni fungine e batteriche in senso lato, mentre le infezioni virali non sono? particolarmente aumentate in questo tipo di pazienti. Le patologie più comuni sono:

- Deficit granulomatoso cronico (CGD): i neutrofili non funzionano e non riescono ad usare il respiratory burst che serve a eliminare i batteri (NADPH ossidasi): fagocitano i batteri, non riescono ad eliminarli, generano una risposta infiammatoria immunitaria esuberante che dà origine a granulomi.

I patogeni più comuni sono i batteri Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens e i funghi Nocardia, e Aspergillus.

Nel caso delle neutropenie, il deficit è soprattutto legato alla quantità di neutrofili più che alla qualità della loro funzione.

- Neutropenia congenita severa (SCN): deficit nel numero di neutrofili; il paziente è a rischio di infezioni ricorrenti batteriche fin dall'infanzia: sono infezioni classiche, disseminate, come infezioni dei tessuti molli, gastroenteriti, polmoniti, meningiti.

- Neutropenia ciclica (CyN), meno grave ma comunque importante: il paziente non è costantemente neutropenico ma a cicli, che possono incorrere ogni tre settimane o ogni N giorni. Il rischio infettivo dipende dal tipo di neutropenia.

cicli in cui È NORMALE alternati A cicli IN cui È NORMALE

monociti

Il rischio è soprattutto di infezioni da batteri intracellulari, micobatteri e funghi (patologie opportunistiche). Patologie più comuni sono il deficit dell'asse IL-12/ IFN-y e il deficit di GATA2.

Sono legati a un rischio aumentato da infezioni micobatteriche tubercolari e non tubercolari, da funghi dimorfici endemici quali Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma.

La Micosi endemiche (ENDEMiE iN DET. PAESI)

e. Altri deficit dell'immunità innata

- Deficit di NK > legata a un rischio molto elevato di infezioni virali gravi o cronicizzanti.

ELIMINANO CELLULE "NEMICHE"CHE ESPLiMONO DE TERMINATi MMC

- Deficit di TLR > ha diversi rischi di infezioni batteriche gravi. Questo tipo di disordini è estremamente raro e non rispecchia quello che si potrebbe vedere in pazienti che hanno altre cause di immunocompromissione.

TABLE 12.1 Selected Pathogens Associated With Immunodeficiency Diseases PATHOGEN HISTORY HOST DEFENSE AFFECTED CLINICAL EXAMPLES Pneumocystis (carinii) jirovecii, Cryptococcus neoformans, herpesviruses Disseminated infections, opportunistic infections, persistent viral infections T cells Severe combined immunodeficiency. acquired immunodeficiency syndrome Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Giardia lamblia, Campylobacter spp., enteroviruses Recurrent respiratory infections with encapsulated organisms, chronic diarrhea, aseptic meningitis B cells Common variable immunodeficiency, X-linked agammaglobulinemia Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Aspergillus spp., Nocardia spp. Gingivitis, aphthous ulcers, recurrent pyogenic infections, delayed umbilical stump separation Phagocytes Chronic granulomatous disease, Chédiak-Higashi syndrome, leukocyte adhesion deficiency Nontuberculous mycobacteria, BCG, Salmonella, Histoplasma capsulatum, Caccidioides immitis Disseminated infections, multifocal osteomyelitis Monocytes Interferon-yIL-12 pathway defects, STAT1, NEMO, GATA2 S. pneumoniae, Neisseria meningitidis, S. aureus, herpes simplex virus Recurrent meningitis, bacteremia, lack of fever TLR pathway MyD88, IRAK-4 defects, TLR defects Neisseria spp. Recurrent bacteremia, recurrent meningitis Complement Late complement component deficiency S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae, Candida albicans Eczema, kyphoscoliosis, pathologic fractures, pulmonary and cutaneous infections mucocutaneous candidiasis T cells, phagocytes Hyperimmunoglobulin E recurrent infections (Job) syndrome

Ricapitolando: si possono avere dei deficit a livello di tutte le branche della risposta immunitaria e ognuno di questi deficit si correla ad un determinato rischio infettivo; soltanto ricordando i meccanismi e valutando lo stato di immunocompetenza e i farmaci che assume il pz, si può evincere il rischio infettivo ..